ریپرتینیب برای تومور استرومایی پیشرفته گوارش (GIST) تأیید FDA گرفت

در 15 مه 2020، سازمان غذا و داروی آمریکا داروی خوراکی ریپرتینیب (Qinlock، ساخت Deciphera Pharmaceuticals, LLC.) را برای بزرگسالان مبتلا به تومور استرومایی پیشرفته گوارش (GIST) که قبلاً 3 یا بیشتر مهارکننده کیناز، از جمله ایماتینیب، گرفته‌اند تأیید کرد.

تومور استرومایی گوارش (GIST) چیست و چگونه درمان می‌شود؟

تومورهای استرومایی گوارش (GIST) با وجود نادر بودن، از شایع‌ترین سرطان‌های مزانشیمی‌اند؛ بروز سالانه جهانی آن‌ها 10-15 مورد در هر میلیون نفر است. منشأ آن‌ها سلول‌های بینابینی کاخال است، عمدتاً در دستگاه گوارش پدید می‌آیند و بیشترشان در معده‌اند (% 60).

در تصویر زیر، اندام‌های درگیر تومور استرومایی گوارش و نسبت بروز در هر یک نشان داده شده است.

مطالعه INVICTUS که به تأیید FDA برای ریپرتینیب انجامید

اثربخشی ریپرتینیب در INVICTUS، با حضور 129 بیمار GIST که قبلاً ایماتینیب، سونیتینیب و رگورافنیب گرفته بودند، ارزیابی شد؛ مطالعه‌ای بین‌المللی، چندمرکزی، تصادفی (2:1)، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما.

بیماران تا پیشرفت بیماری یا بروز سمیت غیرقابل‌قبول، روزی یک بار از راه دهان 150 mg ریپرتینیب 150 mg یا دارونما دریافت کردند. برای گروه تصادفی‌شده به دارونما، هنگام پیشرفت بیماری، جابه‌جایی به درمان دیگر مجاز بود.

معیار اصلی پیامد اثربخشی، بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) بود. میزان پاسخ کلی و بقای کلی نیز معیارهای دیگر اثربخشی بودند.

نتایج

• مطالعه، بهبود آماری معنادار PFS را در گروه ریپرتینیب در مقایسه با دارونما نشان داد (HR 0.15؛ % 95 CI: 0.09, 0.25؛ p <0.0001).
• میانه PFS برای ریپرتینیب 6,3 ماه (% 95 CI: 4,6, 6,9) و برای دارونما 1,0 ماه (% 95 CI: 0,9, 1,7) بود.
• میزان پاسخ عینی در گروه ریپرتینیب % 9 (% 95 CI: 4.2, 18) و در گروه دارونما % 0 (% 95 CI: 0, 8) بود؛ اما تفاوت از نظر آماری معنادار نبود.
• میانه بقای کلی در گروه ریپرتینیب 15,1 ماه (% 95 CI: 0,21, 0,62) و در گروه دارونما 6,6 ماه (% 95 CI: 4,1, 11,6) بود.

سازوکار اثر ریپرتینیب چیست؟

پروتئین‌کینازها در کارکرد سلول نقش‌های مهمی دارند و اختلال تنظیم آن‌ها می‌تواند به سرطان‌زایی بینجامد. ریپرتینیب پروتئین‌کینازها را مهار می‌کند؛ از جمله شکل طبیعی و جهش‌یافته گیرنده عامل رشد مشتق از پلاکت A یا PDGFRA و نیز KIT که عامل بیشتر تومورهای استرومایی گوارش (GIST) است. در محیط آزمایشگاهی نشان داده شده ریپرتینیب ژن‌های PDGFRB، BRAF، VEGF و TIE2 را مهار می‌کند.

ریپرتینیب به گیرنده‌های مرتبط با جهش در اگزون‌های 9، 11، 13، 14، 17 و 18 ژن KIT و اگزون‌های 12، 14 و 18 ژن PDGFRA متصل می‌شود. «جیب کلید» پروتئین‌کیناز معمولاً به حلقه فعال‌سازی متصل است و مانند کلید روشن‌وخاموش کیناز عمل می‌کند. ریپرتینیب سازوکار دوگانه منحصربه‌فردی دارد و هم به جیب کلید و هم حلقه فعال‌سازی متصل می‌شود؛ در نتیجه کیناز و توان آن برای ایجاد رشد سلولی بی‌نظم را خاموش می‌کند.

شایع‌ترین (≥% 20) عوارض جانبی ریپرتینیب، ریزش مو، خستگی، تهوع، درد شکم، یبوست، درد عضله، اسهال، کاهش اشتها، اریترودیس‌استزی کف دست‌وپا و استفراغ‌اند. بدخیمی‌های پوستی اولیه جدید، پرفشاری خون و اختلال عملکرد قلب نیز از خطرهای مهم دیگر آن هستند.

مقدار توصیه‌شده ریپرتینیب، یا دوز آن، روزی یک بار خوراکی 150 mg با غذا یا بدون غذاست.