რიპრეტინიბმა გავრცელებული გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნისთვის (GİST) FDA-ს თანხმობა მიიღო

2020 წლის 15 მაისს აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ დაამტკიცა ტაბლეტის ფორმის პრეპარატი რიპრეტინიბი (Qinlock, Deciphera Pharmaceuticals, LLC.) გავრცელებული გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნის (GİST) მქონე მოზრდილი პაციენტებისთვის, რომლებსაც მანამდე კინაზის 3 ან მეტი ინჰიბიტორით, მათ შორის იმატინიბით, უმკურნალეს.

რა არის გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნე (GİST) და როგორ მკურნალობენ?

გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნეები (GİST), მიუხედავად იშვიათობისა, ყველაზე გავრცელებულ მეზენქიმურ კიბოებს მიეკუთვნება: მსოფლიოში წლიური სიხშირე მილიონ ადამიანზე 10-15 შემთხვევაა. GİST კახალის ინტერსტიციული უჯრედებიდან, ძირითადად კუჭ-ნაწლავის (Gİ) ტრაქტიდან წარმოიშობა და უმეტესად კუჭში გვხვდება (60%).

ქვემოთ ნაჩვენებია, სხეულის რომელ ორგანოებში და რა სიხშირით გვხვდება გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნეები.

INVICTUS კვლევა, რომელმაც რიპრეტინიბს FDA-ს თანხმობა მოუტანა

რიპრეტინიბის ეფექტიანობა შეფასდა INVICTUS-ში — საერთაშორისო, მრავალცენტრულ, რანდომიზებულ (2:1), ორმაგად ბრმა, პლაცებოთი კონტროლირებულ კვლევაში, რომელშიც მანამდე იმატინიბით, სუნიტინიბითა და რეგორაფენიბით ნამკურნალევი GİST-ის მქონე 129 პაციენტი მონაწილეობდა.

პაციენტები დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე დღეში ერთხელ პერორალურად 150 mg რიპრეტინიბს 150 mg ან პლაცებოს იღებდნენ. პლაცებოს მისაღებად რანდომიზებულ პაციენტებს დაავადების პროგრესირებისას მეორე მკურნალობაზე გადასვლა შეეძლოთ.

ეფექტიანობის მთავარ გამოსავლად პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) განისაზღვრა. ეფექტიანობის დამატებითი გამოსავლები პასუხის საერთო სიხშირესა და საერთო გადარჩენას მოიცავდა.

შედეგები

• კვლევამ რიპრეტინიბის ჯგუფის პაციენტებში პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით PFS-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება აჩვენა (HR 0,15;95% CI: 0,09, 0,25; p <0,0001).
• PFS-ის მედიანა რიპრეტინიბისთვის 6,3 თვე იყო (95% CI: 4,6, 6,9), ხოლო პლაცებოსთვის — 1,0 თვე (95% CI: 0,9, 1,7).
• ობიექტური პასუხის სიხშირე რიპრეტინიბის ჯგუფში 9% (95% CI: 4,2, 18), ხოლო პლაცებოს ჯგუფში 0% (95% CI: 0, 8) იყო, თუმცა ეს განსხვავება სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ აღმოჩნდა.
• რიპრეტინიბის ჯგუფში საერთო გადარჩენის მედიანა 15,1 თვე იყო (95% CI: 0,21, 0,62), ხოლო პლაცებოს ჯგუფში — 6,6 თვე (95% CI: 4,1, 11,6).

როგორია რიპრეტინიბის მოქმედების მექანიზმი?

პროტეინკინაზები უჯრედულ ფუნქციებში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს და მათმა დარღვევამ შეიძლება კარცინოგენეზი გამოიწვიოს. რიპრეტინიბი პროტეინკინაზებს აინჰიბირებს, მათ შორის თრომბოციტული წარმოშობის ზრდის ფაქტორის რეცეპტორ A-ს (PDGFRA) ველურ და მუტანტურ ტიპებს და KIT-ს, რომელიც გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნეების (GIST) უმეტესობას იწვევს.  In vitro ნაჩვენებია, რომ რიპრეტინიბი PDGFRB, BRAF, VEGF და TIE2 გენებს აინჰიბირებს.

რიპრეტინიბი უკავშირდება რეცეპტორებს, რომლებიც KIT გენის 9, 11, 13, 14, 17 და 18 ეგზონების მუტაციებთან და PDGFRA გენის 12, 14 და 18 ეგზონების მუტაციებთანაა დაკავშირებული. პროტეინკინაზის „გადამრთველის ჯიბე“ ჩვეულებრივ აქტივაციის მარყუჟს უკავშირდება და კინაზის „ჩართვა-გამორთვის გადამრთველის“ ფუნქციას ასრულებს. რიპრეტინიბს მოქმედების უნიკალური ორმაგი მექანიზმი აქვს: ის უკავშირდება როგორც კინაზის გადამრთველის ჯიბეს, ისე აქტივაციის მარყუჟს და ამით კინაზასა და მის უნარს თიშავს, გამოიწვიოს უჯრედების არარეგულირებადი ზრდა.

რიპრეტინიბის ყველაზე ხშირი (≥20%) გვერდითი მოვლენებია ალოპეცია, დაღლილობა, გულისრევა, მუცლის ტკივილი, ყაბზობა, მიალგია, დიარეა, მადის დაქვეითება, პალმოპლანტარული ერითროდიზესთეზია და ღებინება. რიპრეტინიბის სხვა მნიშვნელოვან რისკებს მიეკუთვნება კანის ახალი პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეები, ჰიპერტენზია და გულის დისფუნქცია.

რიპრეტინიბის რეკომენდებული დოზა დღეში ერთხელ პერორალურად 150 mg-ია, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.