ريبوتركتينيب يحصل على موافقة FDA لسرطان الرئة الإيجابي لطفرة ROS1

للمتقدم موضعيًا أو المنتقل الإيجابي لطفرة ROS1، سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) لعلاجه، ريبوتركتينيب هذا الدواء (Augtyro، شركة Bristol-Myers Squibb) حصل في 15 نوفمبر 2023 على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).

هذه الموافقة، التي تشمل أيضًا مرضى KHDAK الإيجابي لـ ROS1 الذين تلقوا سابقًا مثبط تيروزين كيناز ROS1 (TKİ)، هي أول موافقة من FDA وتشمل كذلك المرضى الذين لم يتلقوا مثبطات تيروزين الكيناز سابقًا، أي غير المعالجين بـ TKİ.

ما ريبوتركتينيب، وكيف يعمل؟

ريبوتركتينيب مثبط تيروزين كيناز (TKİ) من «الجيل الجديد» يُستخدم في السرطانات الإيجابية لـ ROS1 والإيجابية لاندماج NTRK. ويعمل بمنع نشاط بروتينات معينة تتيح نمو الخلايا السرطانية وتكاثرها. ومن هذه البروتينات تيروزين كيناز ROS1، ويمكن لريبوتركتينيب إيقاف نمو الخلايا السرطانية أو إبطائه بتثبيط هذا الكيناز. ويعني وصف «الجيل الجديد» أن لهذا الدواء بنية جزيئية مطورة مقارنة بمثبطات TKİ المستخدمة سابقًا، وأنه قد يكون أكثر فعالية أو أقل تسببًا بالآثار الجانبية. كما صُمم بحيث يمكن أن يكون فعالًا ضد الخلايا السرطانية المقاومة. ويعني ذلك قدرته على استهداف الأورام التي تظهر مقاومة للعلاج بمثبطات TKİ المستخدمة سابقًا.

أهمية ROS1 في سرطان الرئة

في سرطانات الرئة، توجد انتقالات ROS1 / الاندماجات الجينية بنسبة %1. وتحدث الانتقالات عندما تنفصل قطعة من الجين عن بقية أجزائه وتدخل في جين آخر ضمن DNAفينشأ جين اندماجي، وينتج عنه بروتين اندماجي. وفي اندماج ROS1 المرتبط بسرطان الرئة، تدخل القطعة المنفصلة من الجين في جزء آخر من الجين نفسه. وعندما يحدث الاندماج في جين ROS1، يصبح البروتين الاندماجي الناتج، أي مستقبل تيروزين الكيناز، نشطًا باستمرار ويولد إشارات تدفع الخلية السرطانية إلى النمو والتكاثر المتواصلين.

فيما يلي ملخص للتغيرات الجينية القابلة للاستهداف في سرطان الرئة وللمؤشرات الحيوية التي يمكنها التنبؤ بالاستجابة للعلاج:

موافقة FDA المستندة إلى دراسة TRIDENT-1

استندت موافقة FDA إلى تجربة سريرية عالمية متعددة المراكز، شملت مرضى KHDAK الإيجابي لـ ROS1 والمتقدم موضعيًا أو المنتقل، وكانت أحادية الذراع، ومفتوحة التسمية ومتعددة الأفواج، هي TRIDENT-1.

قُيمت الفعالية لدى 71 مريضًا لم يتلقوا TKİ لـ ROS1 سابقًا، وقد تلقوا خطًا سابقًا من العلاج الكيميائي القائم على البلاتين و/أو العلاج المناعي، ولدى من تلقوا 1 علاج سابق بـ TKİ لـ ROS1 لكن دون علاج كيميائي قائم على البلاتين أو علاج مناعي، وعددهم 56 مريضًا.

كان مقياسا الفعالية الرئيسيان معدل الاستجابة الإجمالية ومدة الاستجابة.

• في المجموعة التي لم تتلق علاجًا سابقًا، بلغ معدل الاستجابة الإجمالية %79 (95% CI: 68، 88)، ولدى المرضى الذين تلقوا سابقًا مثبط ROS1، %38 (95% CI: 25، 52).
• بالنسبة للمجموعتين، على التوالي، بلغ وسيط مدة الاستجابة 34.1 شهرًا (95% CI: 25.6، غير قابل للتقييم) و 14.8 شهرًا (95% CI: 7.6، غير قابل للتقييم).

لوحظت استجابات لدى المرضى ذوي النقائل الدماغية القابلة للقياس، ولدى المرضى الذين طوروا طفرات مقاومة بعد العلاج بـ TKİ.

كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا (>20%) الدوار واضطراب التذوق والاعتلال العصبي المحيطي والإمساك وضيق النفس والرنح والتعب والاضطرابات المعرفية وضعف العضلات.

الجرعة الموصى بها من ريبوتركتينيب هي 160 mg فمويًا مرة واحدة يوميًا، مع الطعام أو بدونه، لمدة 14 يومًا، ثم تُزاد إلى مرتين يوميًا بجرعة 160 mg، حتى تقدم المرض أو حدوث سمية غير مقبولة.