ROS1 მუტაციადადებითი ფილტვის კიბოსთვის repotrectinib-მა FDA-ს ნებართვა მიიღო

ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ROS1 მუტაციადადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის (KHDAK) განკუთვნილმა repotrectinib-მა (Augtyro, კომპანია Bristol-Myers Squibb) 2023 წლის 15 ნოემბერს აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) ნებართვა მიიღო.

ეს ნებართვა, რომელიც მოიცავს ROS1-დადებითი KHDAK-ის მქონე პაციენტებსაც, რომლებსაც მანამდე ROS1 ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი (TKİ) მიუღიათ, FDA-ს პირველი ასეთი ნებართვაა და ამასთან TKİ-ნაივ (მანამდე TKİ-ით არანამკურნალებ) პაციენტებსაც მოიცავს.

რა არის repotrectinib და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Repotrectinib „ახალი თაობის“ ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორია (TKİ), რომელიც ROS1-დადებითი და NTRK შერწყმადადებითი კიბოების დროს გამოიყენება. ის მოქმედებს გარკვეული ცილების აქტივობის დაბლოკვით, რომლებიც კიბოს უჯრედების ზრდასა და გამრავლებას უზრუნველყოფენ. ერთ-ერთი ასეთი ცილაა ROS1 ტიროზინკინაზა; ამ კინაზის ინჰიბირებით repotrectinib-ს კიბოს უჯრედების ზრდის შეჩერება ან შენელება შეუძლია. „ახალი თაობა“ ნიშნავს, რომ ადრე გამოყენებულ TKİ-ებთან შედარებით წამალს გაუმჯობესებული მოლეკულური სტრუქტურა აქვს და პოტენციურად უფრო ეფექტიანია ან ნაკლებ გვერდით მოვლენას იწვევს. ის ასევე ისეა შექმნილი, რომ რეზისტენტული კიბოს უჯრედების წინააღმდეგაც იმოქმედოს. ეს ნიშნავს, რომ შეუძლია იმ სიმსივნეების დამიზნება, რომლებიც ადრე გამოყენებული TKİ-ებით მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობას ავლენენ.

ROS1-ის მნიშვნელობა ფილტვის კიბოში

ფილტვის კიბოებში ROS1 ტრანსლოკაციები / გენების შერწყმები 1% სიხშირით გვხვდება. ტრანსლოკაცია ხდება, როდესაც გენის ნაწილი მის დანარჩენ ნაწილს გამოეყოფა და DNA-ში სხვა გენში შედის; შედეგად წარმოიქმნება შერწყმული გენი და შემდგომ შერწყმული ცილა. ფილტვის კიბოსთან დაკავშირებული ROS1 შერწყმის დროს გენისგან გამოყოფილი ნაწილი ისევ ამავე გენის სხვა ნაწილში შედის. ROS1 გენში შერწყმისას წარმოქმნილი შერწყმული ცილა, ანუ ტიროზინკინაზის რეცეპტორი, მუდმივად აქტიურდება და კიბოს უჯრედის უწყვეტი ზრდისა და გამრავლების სიგნალებს წარმოქმნის.

ქვემოთ შეჯამებულია ფილტვის კიბოში დამიზნებადი გენეტიკური ცვლილებები და ბიომარკერები, რომლებსაც მკურნალობაზე პასუხის პროგნოზირება შეუძლიათ:

TRIDENT-1 კვლევით მიღებული FDA-ს ნებართვა

FDA-ს ნებართვა ემყარებოდა ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ROS1-დადებითი KHDAK-ის მქონე პაციენტების გლობალურ, მრავალცენტრულ, ერთჯგუფიან, ღია, მრავალკოჰორტიან კლინიკურ კვლევას TRIDENT-1.

ეფექტიანობა შეფასდა ROS1 TKİ-ნაივ 71 პაციენტში, რომლებსაც მანამდე პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის და/ან იმუნოთერაპიის ერთი ხაზი ჰქონდათ მიღებული, და 56 პაციენტში, რომლებსაც მანამდე 1 ROS1 TKİ-ით უმკურნალეს, თუმცა პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია ან იმუნოთერაპია არ მიუღიათ.

ეფექტიანობის ძირითადი შედეგები იყო საერთო პასუხის სიხშირე და პასუხის ხანგრძლივობა.

• მანამდე არანამკურნალებ ჯგუფში საერთო პასუხის სიხშირე 79% იყო (95% CI: 68, 88), ხოლო მანამდე ROS1 ინჰიბიტორით ნამკურნალებ პაციენტებში 38% (95% CI: 25, 52).
• ორი ჯგუფისთვის, შესაბამისად, პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა 34,1 თვე იყო (95% CI: 25,6, შეუფასებელი) და 14,8 თვე (95% CI: 7,6, შეუფასებელი) განისაზღვრა.

პასუხები დაფიქსირდა თავის ტვინის გაზომვადი მეტასტაზების მქონე პაციენტებში და მათში, ვისაც TKİ-ით მკურნალობის შემდეგ რეზისტენტობის მუტაციები განუვითარდა.

ყველაზე ხშირი (>20%) გვერდითი მოვლენები იყო თავბრუსხვევა, გემოს დარღვევა, პერიფერიული ნეიროპათია, შეკრულობა, ქოშინი, ატაქსია, დაღლილობა, კოგნიტიური დარღვევები და კუნთების სისუსტე.

Repotrectinib-ის რეკომენდებული დოზაა 160 mg პერორალურად დღეში ერთხელ, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე, 14 დღის განმავლობაში, შემდეგ კი დოზა დღეში ორჯერ 160 mg-მდე იზრდება; მკურნალობა გრძელდება დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე.