رپوترکتینیب برای سرطان ریه مثبت از نظر جهش ROS1 تأییدیه FDA گرفت

در بیماری موضعی پیشرفته یا متاستاتیک و مثبت از نظر جهش ROS1، برای سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (KHDAK) ، داروی رپوترکتینیب (Augtyro، Bristol-Myers Squibb) در 15 نوامبر 2023 تأییدیه سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) را دریافت کرد.

این تأییدیه شامل بیماران KHDAK مثبت از نظر ROS1 می‌شود که قبلاً مهارکننده تیروزین کیناز ROS1 (TKİ) دریافت کرده‌اند و نخستین تأییدیه FDA در این زمینه است؛ همچنین بیماران TKİ-naive (بدون درمان قبلی TKİ) را دربر می‌گیرد.

رپوترکتینیب چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

رپوترکتینیب مهارکننده تیروزین کیناز (TKİ) «نسل جدید» است که در سرطان‌های ROS1 مثبت و دارای همجوشی NTRK استفاده می‌شود. با مهار فعالیت پروتئین‌های مشخصی عمل می‌کند که رشد و تکثیر سلول سرطانی را ممکن می‌کنند. یکی از آن‌ها تیروزین کیناز ROS1 است و رپوترکتینیب با مهار آن می‌تواند رشد سلول سرطانی را متوقف یا کند کند. «نسل جدید» یعنی ساختار مولکولی دارو نسبت به TKİهای قبلی بهبود یافته و بالقوه مؤثرتر است یا عوارض کمتری دارد. همچنین برای اثرگذاری بر سلول مقاوم طراحی شده است؛ یعنی می‌تواند تومورهای مقاوم به درمان با TKİهای قبلی را هدف بگیرد.

اهمیت ROS1 در سرطان ریه

در سرطان‌های ریه،  جابه‌جایی‌ها / همجوشی‌های ژنی ROS1  با فراوانی 1% وجود دارند. جابه‌جایی زمانی رخ می‌دهد که قطعه‌ای از ژن از باقی آن جدا و وارد ژن دیگری در  DNA شود؛ در نتیجه ژن همجوش و سپس پروتئین همجوش ایجاد می‌شود. در همجوشی ROS1 مرتبط با سرطان ریه، قطعه جداشده از ژن دوباره وارد بخش دیگری از همین ژن می‌شود. با همجوشی در ژن ROS1، پروتئین حاصل، یعنی گیرنده تیروزین کیناز، پیوسته فعال می‌شود و پیام‌های رشد و تکثیر مداوم سلول سرطانی تولید می‌کند.

در ادامه، تغییرهای ژنتیکی قابل‌هدف‌گیری در سرطان ریه و زیست‌نشانگرهای پیش‌بینی‌کننده پاسخ درمان خلاصه شده‌اند:

تأییدیه FDA بر پایه مطالعه TRIDENT-1

تأییدیه FDA بر کارآزمایی جهانی و چندمرکزی بیماران KHDAK موضعی پیشرفته یا متاستاتیک ROS1 مثبت، یعنی مطالعه تک‌گروهی، باز و چندکوهورتی TRIDENT-1، استوار بود.

اثربخشی در 71 بیمار ROS1 TKİ-naive که پیش‌تر یک خط شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین و/یا ایمنی‌درمانی دریافت کرده بودند و 56 بیمار دارای 1 درمان قبلی ROS1 TKİ اما بدون شیمی‌درمانی پلاتینی یا ایمنی‌درمانی ارزیابی شد.

معیارهای اصلی پیامد اثربخشی، میزان پاسخ کلی و مدت پاسخ بودند.

• در گروه بدون درمان قبلی، میزان پاسخ کلی 79% (95% CI: 68, 88) و در بیماران قبلاً درمان‌شده با مهارکننده ROS1، 38% (95% CI: 25, 52) بود.
• برای دو گروه، به‌ترتیب میانه مدت پاسخ 34,1 ماه (95% CI: 25,6, غیرقابل‌ارزیابی) و 14,8 ماه (95% CI: 7,6, غیرقابل‌ارزیابی) تعیین شد.

در بیماران با متاستاز مغزی قابل‌اندازه‌گیری و بیمارانی که پس از TKİ جهش مقاومت پیدا کرده بودند، پاسخ مشاهده شد.

شایع‌ترین عوارض (>20%) شامل سرگیجه، اختلال چشایی، نوروپاتی محیطی، یبوست، تنگی نفس، آتاکسی، خستگی، اختلال شناختی و ضعف عضله بودند.

دوز توصیه‌شده رپوترکتینیب، 160 mg خوراکی یک‌بار در روز با یا بدون غذا به مدت 14 روز و سپس افزایش به 160 mg دو بار در روز است و تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول ادامه می‌یابد.