ROS1 mutasiyası müsbət ağciyər xərçəngi üçün repotrectinib FDA təsdiqi aldı

Yerli irəliləmiş və ya metastatik ROS1 mutasiyası müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) üçün repotrectinib (Augtyro, Bristol-Myers Squibb şirkəti) 15 noyabr 2023-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsinin (FDA) təsdiqini aldı.

Bu, əvvəllər ROS1 tirozin kinaza inhibitoru (TKİ) almış ROS1-müsbət KHDAK xəstələrini də əhatə edən ilk FDA təsdiqidir və eyni zamanda TKİ-naiv (əvvəllər TKİ müalicəsi almamış) xəstələri də əhatə edir.

Repotrectinib nədir və təsir mexanizmi necədir?

Repotrectinib ROS1-müsbət və NTRK füzyonu müsbət xərçənglərdə istifadə olunan "yeni nəsil" tirozin kinaza inhibitorudur (TKİ). Xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və çoxalmasını təmin edən müəyyən zülalların aktivliyini əngəlləməklə təsir göstərir. Bu zülallardan biri ROS1 tirozin kinazasıdır və repotrectinib onu inhibisiya edərək xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini dayandıra və ya ləngidə bilər. "Yeni nəsil" ifadəsi dərmanın əvvəlki TKİ-lərlə müqayisədə təkmilləşdirilmiş molekulyar quruluşa malik olduğunu, potensial olaraq daha təsirli ola və ya daha az yan təsir yarada biləcəyini bildirir. Həmçinin davamlı xərçəng hüceyrələrinə qarşı da təsirli ola biləcək şəkildə hazırlanmışdır. Bu, dərmanın əvvəl istifadə olunmuş TKİ-lərlə müalicəyə davamlılıq göstərən şişləri hədəfləyə bilməsi deməkdir.

Ağciyər xərçəngində ROS1-in əhəmiyyəti

Ağciyər xərçənglərində  ROS1 translokasiyaları / gen füzyonları  1% tezlikdə olur. Translokasiya genin bir hissəsinin qalan hissəsindən ayrılaraq  DNA-dakı başqa genə daxil olması ilə yaranır; nəticədə füzyon (birləşmə) geni və füzyon zülalı əmələ gəlir. Ağciyər xərçəngi ilə əlaqəli ROS1 füzyonunda gendən ayrılan hissə yenə həmin genin başqa hissəsinə daxil olur. ROS1 genində füzyon yarananda alınan füzyon zülalı, yəni tirozin kinaza reseptoru daim aktivləşir və xərçəng hüceyrəsinin davamlı böyüməsi, çoxalması üçün siqnallar yaradır.

Aşağıda ağciyər xərçəngində hədəflənə bilən genetik dəyişikliklər və müalicə cavabını proqnozlaşdıra bilən biomarkerlər xülasə edilir:

TRIDENT-1 tədqiqatı ilə əldə olunan FDA təsdiqi

FDA təsdiqi yerli irəliləmiş və ya metastatik ROS1-müsbət KHDAK xəstələrini əhatə edən qlobal, çoxmərkəzli, təkqollu, açıq etiketli, çoxkohortlu TRIDENT-1 klinik tədqiqatına əsaslanırdı.

Effektivlik əvvəllər bir xətt platin əsaslı kimyaterapiya və/və ya immunoterapiya almış 71 ROS1 TKİ-naiv xəstədə, eləcə də əvvəllər 1 ROS1 TKİ müalicəsi almış, lakin platin əsaslı kimyaterapiya və ya immunoterapiya almamış 56 xəstədə qiymətləndirildi.

Əsas effektivlik nəticə meyarları ümumi cavab göstəricisi və cavab müddəti idi.

• Əvvəllər müalicə almamış qrupda ümumi cavab göstəricisi 79% (95% CI: 68, 88), əvvəllər ROS1 inhibitoru almışlarda isə 38% (95% CI: 25, 52) idi.
• İki qrup üçün müvafiq olaraq median cavab müddəti 34,1 ay (95% CI: 25,6, qiymətləndirilə bilməz) və 14,8 ay (95% CI: 7,6, qiymətləndirilə bilməz) müəyyən edildi.

Ölçülə bilən beyin metastazı olanlarda və TKİ müalicəsindən sonra davamlılıq mutasiyaları yaranmış xəstələrdə cavab müşahidə olundu.

Ən çox rast gəlinən (>20%) yan təsirlər başgicəllənmə, dad pozuntusu, periferik neyropatiya, qəbizlik, təngnəfəslik, ataksiya, yorğunluq, koqnitiv pozuntular və əzələ zəifliyi idi.

Repotrectinibin tövsiyə olunan dozası xəstəliyin irəliləməsinə və ya qəbuledilməz toksikliyə qədər gündə bir dəfə ağızdan, yeməklə və ya yeməksiz 14 gün 160 mg qəbul edilməsi, sonra isə gündə iki dəfə 160 mg-a artırılmasıdır.