Репотректиниб получил одобрение FDA при раке легкого с мутацией ROS1

Для лечения местно-распространенного или метастатического ROS1-мутантного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) препарат репотректиниб (Augtyro, Bristol-Myers Squibb) 15 ноября 2023 года получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA).

Для пациентов с ROS1-положительным НМРЛ, ранее получавших ингибитор тирозинкиназы (TKI) ROS1, это первое одобрение FDA, которое также распространяется на TKI-наивных пациентов, ранее не проходивших терапию ингибиторами тирозинкиназы.

Что такое репотректиниб и каков его механизм действия?

Репотректиниб — ингибитор тирозинкиназы (TKI) «нового поколения», применяемый при ROS1-положительных опухолях и опухолях с фузией NTRK. Он блокирует определенные белки, обеспечивающие рост и размножение раковых клеток. Один из них — тирозинкиназа ROS1; ее подавление может остановить или замедлить рост опухоли. «Новое поколение» означает улучшенную по сравнению с прежними TKI молекулярную структуру и потенциально большую эффективность или меньшие побочные эффекты. Препарат также разработан для действия против устойчивых раковых клеток, то есть может воздействовать на опухоли, сопротивляющиеся лечению ранее применявшимися TKI.

Значение ROS1 при раке легкого

При раке легкого  транслокации / генные фузии ROS1  встречаются с частотой 1%. Транслокация возникает, когда фрагмент гена отделяется от остальной части и встраивается в другой ген в  ДНК. При этом образуется слитный ген и, вслед за ним, слитный белок. При связанной с раком легкого фузии ROS1 отделившийся фрагмент встраивается в другой участок того же гена. В результате фузии ROS1 образовавшийся белок, то есть тирозинкиназный рецептор, становится постоянно активным и подает сигналы непрерывного роста и размножения раковой клетки.

Ниже обобщены генетические изменения при раке легкого, на которые можно направленно воздействовать, и биомаркеры прогнозирования ответа:

Одобрение FDA по результатам TRIDENT-1

Одобрение FDA основано на глобальном многоцентровом исследовании пациентов с местно-распространенным или метастатическим ROS1-положительным НМРЛ — одногрупповом открытом многокогортном клиническом исследовании TRIDENT-1.

Эффективность оценивалась у 71 пациента, ранее не получавшего TKI ROS1, но прошедшего одну линию платиносодержащей химиотерапии и/или иммунотерапии, и у 56 пациентов, получавших 1 предшествующий TKI ROS1, но не платиносодержащую химиотерапию или иммунотерапию.

Основными показателями эффективности были частота общего ответа и длительность ответа.

• В группе без предшествующего лечения частота общего ответа составила 79% (95% CI: 68, 88), а у ранее получавших ингибитор ROS1 — 38% (95% CI: 25, 52).
• В двух группах соответственно медиана длительности ответа составила 34,1 месяца (95% CI: 25,6, не поддается оценке) и 14,8 месяца (95% CI: 7,6, не поддается оценке).

Ответы наблюдались у пациентов с измеримыми метастазами в головной мозг и у пациентов, у которых после TKI развились мутации устойчивости.

Наиболее частые (>20%) побочные эффекты: головокружение, нарушение вкуса, периферическая нейропатия, запор, одышка, атаксия, утомляемость, когнитивные нарушения и мышечная слабость.

Рекомендуемая доза репотректиниба — 160 mg внутрь один раз в день в течение 14 дней, с пищей или без, затем повышение до 160 mg дважды в день. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.