FDA-Zulassung für Repotrectinib bei ROS1-mutationspositivem Lungenkrebs

Bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ROS1-mutationspositivem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) erhielt Repotrectinib (Augtyro, Bristol-Myers Squibb) am 15. November 2023 die Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA.

Für ROS1-positive NSCLC-Patienten, die bereits einen ROS1-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) erhalten haben, ist dies die erste FDA-Zulassung und sie umfasst zugleich TKI-naive Patienten, die zuvor noch keinen TKI erhalten haben.

Was ist Repotrectinib, und wie wirkt es?

Repotrectinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der „neuen Generation“ zur Behandlung von ROS1-positiven und NTRK-fusionspositiven Krebserkrankungen. Es hemmt bestimmte Proteine, die Wachstum und Vermehrung von Krebszellen ermöglichen. Dazu zählt die ROS1-Tyrosinkinase, deren Hemmung das Tumorwachstum stoppen oder verlangsamen kann. „Neue Generation“ bedeutet, dass die molekulare Struktur gegenüber früheren TKI weiterentwickelt wurde und das Medikament möglicherweise wirksamer ist oder weniger Nebenwirkungen verursacht. Es wurde auch für die Wirkung gegen resistente Krebszellen konzipiert und kann somit Tumoren angreifen, die gegen frühere TKI unempfindlich geworden sind.

Die Bedeutung von ROS1 bei Lungenkrebs

Bei Lungenkrebserkrankungen finden sich ROS1-Translokationen beziehungsweise Genfusionen in etwa 1% der Fälle. Bei einer Translokation löst sich ein Genabschnitt vom übrigen Gen und wird in ein anderes Gen innerhalb der DNA eingefügt. Es entsteht ein Fusionsgen und daraus ein Fusionsprotein. Bei der lungenkrebsassoziierten ROS1-Fusion wird der abgetrennte Abschnitt wiederum in einen anderen Teil desselben Gens eingefügt. Eine Fusion im ROS1-Gen führt dazu, dass das entstehende Fusionsprotein, ein Tyrosinkinase-Rezeptor, dauerhaft aktiv ist und fortlaufend Wachstums- und Vermehrungssignale an die Krebszelle sendet.

Die folgende Übersicht zeigt angreifbare genetische Veränderungen bei Lungenkrebs und Biomarker, die das Therapieansprechen vorhersagen können:

FDA-Zulassung auf Grundlage der TRIDENT-1-Studie

Die Zulassung stützte sich bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ROS1-positivem NSCLC auf die internationale, multizentrische, einarmige, offene Mehrkohortenstudie TRIDENT-1.

Die Wirksamkeit wurde bei 71 ROS1-TKI-naiven Patienten nach einer Linie platinhaltiger Chemotherapie und/oder Immuntherapie sowie bei 56 Patienten nach 1 früheren ROS1-TKI-Therapie, aber ohne vorherige platinbasierte Chemotherapie oder Immuntherapie untersucht.

Die wichtigsten Wirksamkeitsparameter waren die Gesamtansprechrate und die Ansprechdauer.

• In der zuvor unbehandelten Gruppe betrug die Gesamtansprechrate 79% (95%-KI 68, 88), nach vorheriger Behandlung mit einem ROS1-Inhibitor 38% (95%-KI 25, 52).
• Die mediane Ansprechdauer betrug 34,1 Monate (95%-KI 25,6, nicht auswertbar) beziehungsweise 14,8 Monate (95%-KI 7,6, nicht auswertbar) in den beiden Gruppen.

Ein Ansprechen wurde auch bei messbaren Hirnmetastasen und bei Patienten mit nach einer TKI-Therapie entstandenen Resistenzmutationen beobachtet.

Die häufigsten Nebenwirkungen (>20%) waren Schwindel, Geschmacksstörungen, periphere Neuropathie, Verstopfung, Atemnot, Ataxie, Müdigkeit, kognitive Störungen und Muskelschwäche.

Die empfohlene Repotrectinib-Dosis beträgt zunächst 160 mg einmal täglich oral mit oder ohne Nahrung für 14 Tage, danach 160 mg zweimal täglich. Die Behandlung wird bis zur Progression oder nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt.