Repotrectinib a primit aprobarea FDA pentru cancerul pulmonar cu mutație ROS1

Pentru forma avansată local sau metastatică cu mutație ROS1 a cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) medicamentul repotrectinib (Augtyro, compania Bristol-Myers Squibb) a primit aprobarea Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) la 15 noiembrie 2023.

Această aprobare, care include și pacienții cu NSCLC ROS1-pozitiv tratați anterior cu un inhibitor de tirozin kinază ROS1 (ITK), este prima aprobare FDA și îi include, de asemenea, pe pacienții naivi la ITK (care nu au primit anterior tratament cu ITK).

Ce este repotrectinib și care este mecanismul său de acțiune?

Repotrectinib este un inhibitor de tirozin kinază (ITK) de „nouă generație”, utilizat în cancerele ROS1-pozitive și cu fuziune NTRK. Mecanismul său de acțiune constă în blocarea activității anumitor proteine care permit creșterea și multiplicarea celulelor canceroase. Una dintre aceste proteine este tirozin kinaza ROS1; prin inhibarea acestei kinaze, repotrectinib poate opri sau încetini creșterea celulelor canceroase. Expresia „nouă generație” indică faptul că medicamentul are o structură moleculară îmbunătățită față de ITK utilizați anterior și că poate fi mai eficient sau poate provoca mai puține reacții adverse. În plus, a fost conceput pentru a putea fi eficient și împotriva celulelor canceroase rezistente. Aceasta înseamnă că medicamentul poate ținti tumorile care prezintă rezistență la tratamentul cu ITK utilizați anterior.

Importanța ROS1 în cancerul pulmonar

În cancerele pulmonare, translocațiile ROS1 / fuziunile genice se întâlnesc în proporție de 1%. Translocațiile apar atunci când un fragment al unei gene se desprinde de restul genei și se inserează într-o altă genă din ADN, formând o genă de fuziune (unire) și, ca rezultat, o proteină de fuziune. În fuziunea ROS1 asociată cancerului pulmonar, fragmentul desprins din genă se inserează tot într-o altă regiune a aceleiași gene. Când apare o fuziune în gena ROS1, proteina de fuziune rezultată, adică receptorul tirozin kinazic, devine permanent activă și produce semnale pentru creșterea și multiplicarea continuă a celulei canceroase.

Mai jos sunt rezumate modificările genetice care pot fi țintite în cancerul pulmonar și biomarkerii care pot prezice răspunsul la tratament:

Aprobarea FDA pe baza studiului TRIDENT-1

Aprobarea FDA s-a bazat pe un studiu clinic global, multicentric, care a inclus pacienți cu NSCLC ROS1-pozitiv avansat local sau metastatic, cu un singur braț, deschis, cu mai multe cohorte, numit TRIDENT-1.

Eficacitatea a fost evaluată la 71 de pacienți naivi la ITK ROS1, care primiseră anterior o linie de chimioterapie pe bază de platină și/sau imunoterapie, și la 56 de pacienți care primiseră 1 tratament anterior cu ITK ROS1, dar nu primiseră chimioterapie pe bază de platină sau imunoterapie.

Principalii indicatori de eficacitate au fost rata globală de răspuns și durata răspunsului.

• În grupul netratat anterior, rata globală de răspuns a fost de 79% (95% CI: 68, 88), iar la pacienții tratați anterior cu un inhibitor ROS1 a fost de 38% (95% CI: 25, 52).
• Pentru cele două grupuri, durata mediană a răspunsului a fost de 34,1 luni (95% CI: 25,6, neevaluabilă) și, respectiv, de 14,8 luni (95% CI: 7,6, neevaluabilă).

Au fost observate răspunsuri la pacienții cu metastaze cerebrale măsurabile și la cei care dezvoltaseră mutații de rezistență după tratamentul cu ITK.

Cele mai frecvente (>20%) reacții adverse au fost amețeala, tulburările de gust, neuropatia periferică, constipația, dispneea, ataxia, oboseala, tulburările cognitive și slăbiciunea musculară.

Doza recomandată de repotrectinib este de 160 mg administrată oral o dată pe zi, cu sau fără alimente, timp de 14 zile, după care se crește la 160 mg de două ori pe zi, până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.