ASCO-Living-Guideline für nichtkleinzelligen Lungenkrebs im Stadium 4 ohne Mutation

1. 🕒 Entwicklung des Behandlungsparadigmas: Zeitachse

• 2016: KEYNOTE-024: Pembrolizumab versus Chemotherapie — Überlegenheit gegenüber Chemotherapie bei PD-L1-positiven Patienten gezeigt.
• 2019: KEYNOTE-042: Pembrolizumab wurde in einer breiteren PD-L1-positiven NSCLC-Population mit Chemotherapie verglichen.
• 2021: CheckMate 9LA: Erstmals Daten zum Dreifachschema Nivolumab + Ipilimumab + 2 Zyklen Chemotherapie vorgestellt.
• 2022: Beginn der ASCO-Living-Guidelines — Zwei getrennte Behandlungswege für NSCLC im Stadium IV je nach Treibermutation vorgestellt.
• 2023: Leitlinienaktualisierungen: Versionen 2022.2, 2022.3, 2023.1 und 2023.2 veröffentlicht.
• 2024: Leitlinien mit 2023.3 und 2024.1 aktualisiert.
  • Juni 2024: DUBLIN-3 als Studie veröffentlicht.
  • September 2024: NIPPON (JCOG2007) als Studie abgeschlossen.
• 10. April 2024: Verfassungsdatum des ASCO-Leitlinienartikels (Owen et al.).
• 10. März 2025: Datum des Abschlusses der Literaturrecherche.
• 23. April 2025: Genehmigung durch das ASCO-Komitee für evidenzbasierte Medizin.
• März 2025: HARMONi-2 als Phase-III-Studie veröffentlicht.
• 10. Juni 2025: ASCO-Leitlinienartikel angenommen.
• 17. Juli 2025: Die ASCO-Living-Guideline wurde in der Version 2025.1 (Owen et al.) veröffentlicht: aktuelle Therapieempfehlungen für NSCLC im Stadium IV ohne Treibermutation.

2. Vergleich von Immuntherapien in der Erstlinie: Was zeigt NIPPON?

NIPPON (JCOG2007) ist die erste Phase-III-Studie, die bei NSCLC im Stadium III–IV ohne Treibermutation zwei unterschiedliche Immuntherapiekombinationen direkt vergleicht.

💉 Verglichene Schemata

• Pembrolizumab-Arm: 4 Zyklen carboplatinhaltige Chemotherapie + Pembrolizumab → anschließend Pembrolizumab allein zur Erhaltung (bis zu 2 Jahre)
• Nivolumab + Ipilimumab-Arm: 2 Zyklen carboplatinhaltige Chemotherapie + Nivolumab (q3w) + Ipilimumab (q6w) → anschließend duale Immuntherapie zur Erhaltung

📊 Wirksamkeitsergebnisse

⚠️ Sicherheitsbefunde

Laut ASCO-Aktualisierung 2025.1: Für Nivolumab + Ipilimumab + Chemotherapie liegt lediglich Evidenz mittlerer Qualität vor

3. Neuer Wirkstoff in Sicht? HARMONi-2 und Ivonescimab

HARMONi-2ist eine in China durchgeführte randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Erstlinientherapie . Sie verglich bei PD-L1-positivem (≥1%), EGFR- oder ALK-mutationsfreiem, fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC die Standardbehandlung Pembrolizumab direkt mit Ivonescimab als neuem Wirkstoff.

• Teilnehmerzahl: 398 Patienten
• Verglichene Behandlungen: Ivonescimab (bispezifischer Anti-PD-1- und Anti-VEGF-Antikörper) versus Pembrolizumab (Anti-PD-1-Monotherapie)

📈 Klinische Wirksamkeit: Progressionsfreies Überleben (PFS)

Diese deutliche PFS-Verbesserungblieb auch in Subgruppenanalysen nach Histologie und PD-L1-Werten zugunsten von Ivonescimab bestehen.

⚠️ Nebenwirkungsprofil

Die ASCO-Leitlinie 2025.1empfiehlt Ivonescimab bislang nicht für den routinemäßigen klinischen Einsatz. Hauptgründe sind die nicht globale Patientenpopulation, noch unreifen OS-Daten und die kürzere als erwartete PFS-Dauer im Pembrolizumab-Arm der Studie.

4. Neue Option in der Zweitlinie? DUBLIN-3 und Plinabulin

DUBLIN-3ist eine randomisierte, einfach verblindete Phase-III-Studie bei nach platinhaltiger Erstlinienchemotherapie progredientem NSCLC ohne EGFR-Mutation (Wildtyp) . Sie vergleicht Docetaxel + Plinabulin mit Docetaxel + Placebo bei diesen Patienten.

Plinabulinist ein experimenteller Wirkstoff mit antitumoraler und immunmodulierender Wirkung. Er wird als Hemmer der Tubulinpolymerisation beschrieben und soll durch Steigerung der Aktivität dendritischer Zellen die Immunantwort verstärken.

• Gesamtzahl der Patienten: 559

📊 Klinische Wirksamkeit: Gesamtüberleben (OS)

Im Plinabulin-Arm betrug der absolute Gewinn beim Gesamtüberleben etwa 1.1 Monate ; die statistische Signifikanz blieb jedoch grenzwertig in der Auswertung.

⚠️ Sicherheitsdaten und Studieneinschränkungen

Laut ASCO-Leitlinieist DUBLIN-3 für Plinabulin zwar vielversprechend; da jedoch die große Mehrheit der eingeschlossenen Patienten keine Immuntherapie erhalten hatte , ist die Übertragbarkeit auf die heutige Zweitlinienpopulation begrenzt. Daher wurde die Empfehlungsstärke für Plinabulin nicht verändert.

5. Neue Ziele, klare Botschaften: Weitere Leitlinienaspekte und Zukunftsperspektiven

Die ASCO-Living-Guideline 2025.1fasst Neuerungen der Erst- und Zweitlinientherapie bei NSCLC ohne Treibermutation zusammen und hebt bestimmte Subgruppen sowie künftige Forschungsfelder hervor.

🎯 Bedeutung der Subgruppen: HER2-Überexpression

Bei NSCLC mit hoher HER2-Proteinexpression ist Trastuzumab-Deruxtecanin der Zweitlinie mit einer „schwachen Empfehlung“ ins Blickfeld gerückt.

Dies zeigt, dass selbst bei vermeintlich fehlender Treibermutation die Bestimmung molekularer Subgruppen Behandlungsentscheidungen beeinflussen kann.

📌 Diese Option wurde jedoch in der Aktualisierung 2025.1 nicht umfassend berücksichtigt. Sie wurde deshalb nur als Referenz in den Beitrag aufgenommen.

💡 Weitere wichtige Aussagen für die Praxis

• Palliativversorgung: In die Versorgung integrierte unterstützende Ansätze sollten frühzeitig begonnen werden und fester Bestandteil der Behandlung sein.
• Patienten ohne Eignung für Immuntherapie: Platinhaltige Chemotherapieschemata bleiben eine gültige und wirksame Erstlinienoption.

🔬 Was fehlt? Welche Fragen bleiben offen?

Künftige Forschung dürfte sich besonders auf zwei Bereiche konzentrieren:

• Direkte Vergleiche verschiedener Immuntherapieschemata
• Prüfung neuer Wirkstoffe in resistenten oder progredienten Patientensubgruppen

🔍 Der Zugang zu klinischen Studienist für eine gerechte Behandlung besonders wichtig. Hervorgehoben wird das Recht jedes Patienten auf Teilnahme an diesen Studien.

📌 Gesamtbewertung und Fazit

Die ASCO-Aktualisierung 2025.1ist der aktuellste verfügbare wissenschaftliche Leitfaden für die Versorgung bei NSCLC im Stadium IV ohne Treibermutation.

• NIPPON-Studie: Immuntherapiekombinationen wurden erstmals direkt verglichen. Die erhöhte Mortalität unter Nivolumab–Ipilimumabverdeutlicht jedoch die Notwendigkeit einer sorgfältigen Patientenauswahl.
• HARMONi-2: Ivonescimabzeigte eine deutliche Überlegenheit beim progressionsfreien Überleben; wegen fehlender globaler Daten und unzureichender OS-Daten erfolgte jedoch keine Leitlinienempfehlung.
• DUBLIN-3: Plinabulin zeigte einen OS-Vorteil. Da die Studienpopulation jedoch überwiegend aus der Zeit vor der Immuntherapie stammt, ist die Übertragbarkeit begrenzt.

🧬 Das Modell der Living Guidelineerleichtert in der rasch veränderlichen Onkologie den Zugang zu aktuellen, verlässlichen Informationen und stärkt dadurch patientenzentrierte Entscheidungsprozesse in der Versorgung.