Актуализируемые рекомендации ASCO при немелкоклеточном раке лёгкого 4-й стадии без мутаций

1. 🕒 Эволюция подходов к лечению: хронология

• 2016: KEYNOTE-024: пембролизумаб против химиотерапии — показано преимущество перед химиотерапией у PD-L1-положительных пациентов.
• 2019: KEYNOTE-042: пембролизумаб сравнили с химиотерапией в более широкой популяции пациентов с PD-L1-положительным НМРЛ.
• 2021: CheckMate 9LA: впервые представлены данные о тройной схеме ниволумаб + ипилимумаб + 2 цикла химиотерапии.
• 2022: Начат выпуск актуализируемых рекомендаций ASCO — для НМРЛ стадии IV предложены два отдельных алгоритма в зависимости от драйверных мутаций.
• 2023: Обновления рекомендаций: опубликованы версии 2022.2, 2022.3, 2023.1 и 2023.2.
• 2024: Рекомендации обновлены в версиях 2023.3 и 2024.1.
  • Июнь 2024: DUBLIN-3 — опубликовано исследование.
  • Сентябрь 2024: NIPPON (JCOG2007) — исследование завершено.
• 10 апреля 2024: Дата написания статьи с рекомендациями ASCO (Owen et al.).
• 10 марта 2025: Дата завершения поиска литературы.
• 23 апреля 2025: Получено одобрение Комитета ASCO по доказательной медицине.
• Март 2025: HARMONi-2 — опубликовано исследование фазы III.
• 10 июня 2025: Статья с рекомендациями ASCO принята к публикации.
• 17 июля 2025: Опубликована версия 2025.1 актуализируемых рекомендаций ASCO (Owen et al.): представлены современные рекомендации по лечению НМРЛ стадии IV без драйверных мутаций.

2. Сравнение иммунотерапии первой линии: что показывает исследование NIPPON?

NIPPON (JCOG2007) — первое исследование фазы III, включавшее пациентов с НМРЛ стадий III–IV без драйверных мутаций и напрямую сравнивавшее у них две различные комбинации иммунотерапии.

💉 Сравниваемые схемы

• Группа пембролизумаба: 4 цикла химиотерапии на основе карбоплатина + пембролизумаб → затем поддерживающая монотерапия пембролизумабом (до 2 лет)
• Группа ниволумаба + ипилимумаба: 2 цикла химиотерапии на основе карбоплатина + ниволумаб (q3w) + ипилимумаб (q6w) → затем поддерживающая двойная иммунотерапия

📊 Результаты эффективности

⚠️ Данные о безопасности

Согласно обновлению ASCO 2025.1: комбинация ниволумаб + ипилимумаб + химиотерапия имеет лишь доказательства умеренного качества

3. Новый препарат на горизонте? Исследование HARMONi-2 и ивонесцимаб

HARMONi-2— рандомизированное двойное слепое исследование фазы III, проведённое в Китае в первой линии лечения . В нём напрямую сравнили стандартный препарат у PD-L1-положительных пациентов (≥1%), не имеющих мутаций EGFR или ALK,с местнораспространённым или метастатическим НМРЛ — пембролизумаб — и ивонесцимаб , новый препарат для этих пациентов.

• Количество участников: 398 пациентов
• Сравниваемые методы лечения: Ивонесцимаб (биспецифическое антитело против PD-1 + VEGF) и пембролизумаб (монотерапия антителом против PD-1)

📈 Клиническая эффективность: выживаемость без прогрессирования (PFS)

Это выраженное улучшение PFSв анализах подгрупп по гистологическим подтипам и уровням PD-L1 также сохранялось в пользу ивонесцимаба во всех этих анализах.

⚠️ Профиль побочных эффектов

Рекомендации ASCO 2025.1пока не рекомендуют ивонесцимаб для рутинного клинического применения. Основными причинами являются популяция пациентов, не представляющая весь мир, ещё незрелые данные по OS и меньшая, чем ожидалось, продолжительность PFS в группе пембролизумаба в этом исследовании.

4. Новый вариант второй линии? Исследование DUBLIN-3 и плинабулин

Исследование DUBLIN-3— рандомизированное простое слепое исследование фазы III у пациентов с прогрессированием после первой линии химиотерапии на основе платины при НМРЛ без мутации EGFR (дикого типа) , в котором доцетаксел + плинабулин сравнивали с доцетакселом + плацебо в рамках указанного дизайна исследования.

Плинабулин— экспериментальный препарат с противоопухолевыми и иммуномодулирующими эффектами, ингибитор полимеризации тубулина , который направлен на повышение активности дендритных клеток и тем самым усиление иммунного ответа.

• Общее количество пациентов: 559

📊 Клиническая эффективность: общая выживаемость (OS)

Хотя в группе плинабулина общая выживаемость увеличилась в абсолютном выражении примерно на 1,1 месяца , уровень статистической значимости оказался близким к пограничному значению.

⚠️ Данные о безопасности и ограничения исследования

Согласно рекомендациям ASCO, хотя исследование DUBLIN-3 показывает перспективность плинабулина, подавляющее большинство включённых пациентов не получали иммунотерапию , поэтому возможность переноса результатов на современную популяцию пациентов второй линии ограничена. По этой причине уровень рекомендаций для плинабулина не изменён.

5. Новые мишени и чёткие выводы: другие акценты рекомендаций и перспективы

Актуализируемые рекомендации ASCO 2025.1обобщают новшества первой и второй линий лечения НМРЛ без драйверных мутаций, а также обращают внимание на отдельные подгруппы и направления будущих исследований.

🎯 Значение подгрупп: гиперэкспрессия HER2

У пациентов с НМРЛ и высокой экспрессией белка HER2 трастузумаб дерукстеканрассматривается во второй линии лечения со «слабым уровнем рекомендации» как возможный вариант.

Это показывает, что даже у пациентов, у которых предполагается отсутствие драйверных мутаций, определение молекулярных подгрупп может влиять на выбор лечения.

📌 Однако этот вариант лечения не был подробно включён в обновление 2025.1. Поэтому он упомянут в статье только для справки.

💡 Другие ключевые положения практических рекомендаций

• Паллиативная помощь: поддерживающие подходы, интегрированные в помощь пациенту, следует начинать на раннем этапе и делать неотъемлемой частью лечения.
• Пациенты, которым не подходит иммунотерапия: схемы химиотерапии на основе платины по-прежнему остаются обоснованным и эффективным вариантом первой линии.

🔬 Чего не хватает? Какие вопросы остаются без ответа?

Ожидается, что будущие исследования сосредоточатся прежде всего на двух направлениях:

• прямое сравнение схем иммунотерапии между собой;
• испытания молекул нового поколения в подгруппах пациентов с резистентностью или прогрессированием заболевания.

🔍 Доступ к клиническим исследованиям— важнейший приоритет для равенства в лечении. Особо подчёркивается, что каждый пациент имеет право участвовать в этих исследованиях при рассмотрении такой возможности.

📌 Общая оценка и выводы

Обновление ASCO 2025.1— самый современный из имеющихся у нас научных ориентиров по ведению НМРЛ стадии IV без драйверных мутаций.

• Исследование NIPPON: комбинации иммунотерапии впервые были сравнены напрямую. Однако повышенная смертность при схеме ниволумаб–ипилимумабпоказала необходимость тщательного отбора пациентов.
• HARMONi-2: ивонесцимабобеспечил выраженное преимущество по выживаемости без прогрессирования, но отсутствие глобальных данных и недостаточность данных по OS не позволили включить его в рекомендации.
• DUBLIN-3: плинабулин обеспечил преимущество по OS, однако исследуемая популяция в основном относилась к периоду до иммунотерапии , поэтому возможность обобщения результатов ограничена.

🧬 Модель актуализируемых рекомендацийоблегчает доступ к современной и надёжной информации в быстро меняющейся онкологической практике и тем самым укрепляет процессы принятия решений с учётом интересов пациента в клинической работе.