Ein weiterer Durchbruch: Erstmals treten Medikamente auf, die KRAS G12D direkt angreifen!
In diesem Artikel
Seit der Entdeckung des RAS-Onkogens in den 1980er-Jahren gilt KRASals einer der am schwersten behandelbaren Tumortreiber. In den vergangenen fünf Jahren haben kovalente Hemmer für die G12C Variante den Weg in die Klinik geebnet. Nun treten selektive Wirkstoffe gegen die G12D Mutation hinzu. Die beim ESMO 2025 vorgestellten Phase-1/1b/2-Daten betonten die frühen, aber deutlichen Signale von HRS-7058 (G12C), INCB161734 und HRS-4642 gegen G12D, zusammen mit GFH375 als G12D-Monotherapie sowie der Kombination HRS-4642 plus Gemcitabin/Nab-Paclitaxel insbesondere beim Pankreaskarzinom.
Warum ist das wichtig?
KRASist einer der zentralen Schaltpunkte, die das Tumorwachstum bei Lungen-, Pankreas- und kolorektalem Krebs auslösen und aufrechterhalten. Jahrzehntelang galt das Protein als „undruggable“, also medikamentös nicht angreifbar: Seine kleine, glatte Oberfläche bietet wenige Bindungsmöglichkeiten, und es wechselt wie ein intrazellulärer Schalter ständig zwischen „an“ und „aus“. Gegen Ende der 2010er-Jahre wurde die „switch-II pocket“ identifiziert. Dadurch wurden selektive Hemmer entwickelt, die kovalent an die G12C Variante binden. Damit erreichte das Feld die klinische Anwendung. Die G12D Variante, besonders häufig beim Pankreaskarzinom, blieb wesentlich schwieriger, weil sie sich nicht für eine kovalente Bindung eignet. Hier rückten nichtkovalente Hemmer und sogar Strategien zum gezielten Proteinabbau in den Vordergrund.
In der Praxis werden vor allem zielgerichtete Ansätze benötigt, die beim Pankreaskarzinom mit seinen oft auf Chemotherapie begrenzten Optionen ein dauerhaftes Ansprechen und eine Verlängerung des Überlebens ermöglichen. Die alleinige KRAS-Hemmung stößt bei vielen Tumoren jedoch rasch auf Resistenz: Verluste von Tumorsuppressorgenen wie TP53, CDKN2A, SMAD4und Bypass- Signalwege über RTK/PI3K/EGFR werden wirksam. Deshalb verfolgen aktuelle Studien zwei wichtige Richtungen:
- G12D-spezifische stärkere und selektivere Wirkstoffe wie GFH375, HRS-4642 und INCB161734 sowie
- Frühe ctDNA Verlaufsmessungen, um das Ansprechen rasch zu erkennen und zu rationalen Kombinations- Strategien mit Immuntherapie, Chemotherapie oder der EGFR-Achse überzugehen.
Die ESMO-2025-Daten markieren einen wichtigen Wendepunkt: Bei G12C zeigt HRS-7058 eine mit bisherigen Klasseneffekten vergleichbare Aktivität. Bei G12D sind dagegen die klinisch relevanten Antworten von GFH375bei stark vorbehandeltem Pankreaskrebs unter Monotherapie sowie die in der Erstlinie unter HRS-4642 plus Chemotherapie beobachteten Tumorverkleinerungen und die ctDNA-Clearance ein Hinweis auf einen größeren Durchbruch. Der nächste Schritt besteht darin, den richtigen Patienten mit passender Dosis und Kombinationunter früher Biomarkersteuerung zu behandeln.
KRAS G12C gegenüber G12D: biologischer Kurzüberblick
- G12C: Kovalente Bindung möglich; gute therapeutische Angreifbarkeit beim nichtkleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC).
- G12D: Kovalente Bindung ungeeignet; selektive nichtkovalente Hemmer wie HRS-4642, INCB161734 und GFH375 sowie Proteinabbau- Ansätze wie ASP3082 stehen im Fokus.
- Resistenz: Tumorsuppressorverluste von TP53, CDKN2A und SMAD4 sowie Bypass- Signalwege über RTK/PI3K/EGFR können das Ansprechen begrenzen.
- Biomarker: Serielle ctDNA Messungen eröffnen ein praktisches Fenster zur frühen pharmakodynamischen Reaktion.
HRS-7058 (G12C) – NSCLC, nicht vorbehandelt
ORR: 43.5 % • DCR: 94.2 %
INCB161734 (G12D) – Pankreasadenokarzinom
ORR: 20 % → 34 % (600→1200 mg) • ctDNA-Abnahme ≥90 %: 41 % → 72 %
GFH375 (G12D) – Pankreasadenokarzinom, vorbehandelt
ORR: 40.7 % • DCR: 96.7 % • mPFS: 5.52 Monate
HRS-4642 + GA – Pankreasadenokarzinom, 1. Linie
ORR: 63.3 % • DCR: 93.3 % • Vollständige ctDNA-Clearance: 88.9 % in Woche 9
ESMO-2025-Ergebnisse in Zahlen
HRS-7058 (KRAS G12C) – Abstract 914O
- NSCLC, nicht vorbehandelt, n=69: ORR 43.5 %, DCR 94.2 %
- NSCLC, zuvor G12C-Hemmer, n=34: ORR 20.6 %, DCR 91.2 %
- Kolorektales Karzinom, n=41: ORR 34.1 %, DCR 78.0 %
- Pankreasadenokarzinom, n=4: ORR 75.0 %, DCR 100 %
- ≥G3 TRAE: 14.1 %
Einordnung: Die Aktivität ähnelt der anderer G12C-Hemmer. Antworten nach vorheriger G12Ci-Behandlung deuten auf unterschiedliche Resistenzwegehin.
INCB161734 (KRAS G12D) – Abstract 916O
- Pankreasadenokarzinom, 600 mg täglich, n=25: ORR 20 %, DCR 64 %
- Pankreasadenokarzinom, 1200 mg täglich: ORR 34 %, DCR 86 %
- Frühe ctDNA-Antwort: Abnahme der KRAS-G12D-VAF um ≥90 % bei 41 % → 72 % (600→1200 mg)
- Sicherheit: ≥G3 TRAE 15 %; häufige unerwünschte Ereignisse: Übelkeit 58 %, Diarrhö 51 %, Erbrechen 46 %, Müdigkeit 18 %; Keine DLT, Keine Unterbrechung
Einordnung: Serielle ctDNA Messungen zeigen eine deutliche Dosis-Wirkungs-Beziehung; das Sicherheitsprofil ist beherrschbar.
GFH375 (KRAS G12D): Monotherapie bei Pankreasadenokarzinom (LBA84)
- N=66 fortgeschrittene Pankreasadenokarzinome; ECOG 1 <%100>, Stadium IV 95.5 %; mindestens ≥2 vorherige Therapielinien bei 68.2 %.
- Dosis: 600 mg QD (RP2D). mPFS: 5.52 Monate (90%-KI: 4.27–7.20); PFS-Rate nach 4 Monaten: 78.2 %.
- ORR: 40.7 % (24/59) • DCR: 96.7 % (57/59). Bei 91.5 %der ansprechenden Patienten verkleinerten sich die Zielläsionen.
- ctDNA zu Beginn: Proben bei 62/66; 71 % KRAS-G12D-positiv. Begleitmutationen: TP53 79.5 %, CDKN2A 22.7 %, SMAD4 15.9 % Weitere: ARID1A/POLE 11.4 %, BRCA1/RB1 9.1 %, BRCA2/FGFR3 6.8 %.
- Begleitmutationen und Ansprechen: Bei SMAD4-Mutation betrug die ORR 83.3 % (5/6) gegenüber 35.1 % (13/37) bei Wildtyp. Bei TP53/CDKN2A bestand kein signifikanter Unterschied.
- Sicherheit: Unerwünschte Ereignisse bei allen Patienten; behandlungsbedingte Ereignisse ab ≥G3 bei 31.8 %. Häufige Ereignisse ab ≥20 %: Diarrhö 56.1 %, Neutrophilenabnahme 48.5 %, Erbrechen 47.0 %, Übelkeit 47.0 %, Anämie 42.4 %, Leukozytenabnahme 36.4 %, Appetitabnahme/Hypoalbuminämie 33.3 %, Thrombozytenabnahme 28.8 %, Asthenie 25.8 %, AST-Anstieg 24.2 %, ALT-Anstieg 22.7 %. Keine tödlichen behandlungsbedingten Ereignisse; Absetzen bei 7.6 %, Dosisreduktion bei 6.1 %, Unterbrechung bei 37.9 %. Mittlere Dosisintensität 93 %.
Einordnung: Als Monotherapie bei stark vorbehandeltem Pankreasadenokarzinom eine hohe DCR und eine klinisch relevante ORR; besonders bei SMAD4 Mutation ein bemerkenswertes Ansprechen.
HRS-4642 plus Gemcitabin/Nab-Paclitaxel: Pankreasadenokarzinom, Phase 1b/2
- N=31; überwiegend metastasiert (87.1 %), ECOG 0–1. Dosissteigerung: HRS-4642 intravenös alle drei Wochen (Q3W) 500 mg an Tag 1 + 1200 mg an Tag 8mit Standard-GA.
- 1. Linie, nicht vorbehandelt, n=30: ORR 63.3 % (95%-KI: 43.9–80.1), DCR 93.3 %; PR 19/30, SD 9/30, PD 1/30. Die meisten Antworten halten an; die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht.
- ctDNA: In der KRAS-G12D-positiven Untergruppe in Woche 3 vollständige Clearance bei 52.6 % (10/19), in Woche 9 88.9 % (16/18).
- Sicherheit: Behandlungsbedingte Ereignisse bei allen Patienten; ≥G3 bei 87.1 %. Dosisreduktion bei 48.4 %, Unterbrechung bei 61.3 %, Therapieabbrüche 0, Todesfälle 0. Häufigste Ereignisse ab ≥15 %: Leukozytenabnahme 90.3 %, Neutrophilenabnahme 87.1 %, Thrombozytenabnahme 74.2 %, ALT-Anstieg 51.6 %, Hypoalbuminämie 45.2 %, AST-Anstieg 29.0 %und weitere. Die Sicherheit wurde als „beherrschbar“ eingestuft; überwiegend hämatologische Ereignisse.
Einordnung: Die Ergänzung der Chemotherapie in der 1. Linie um eine selektive G12D-Blockade liefert sowohl hinsichtlich der ORR als auch der ctDNA-Clearance ein starkes pharmakodynamisches Signal.
Vergleichende Übersichtstabelle
| Wirkstoff / Behandlungssituation | ORR | DCR | mPFS / Weitere Ergebnisse | Sicherheit: ≥G3 |
|---|---|---|---|---|
| HRS-7058 (G12C) – NSCLC, nicht vorbehandelt | 43.5 % | 94.2 % | — | 14.1 % |
| INCB161734 (G12D) – Pankreas | 20 % → 34 % | 64 % → 86 % | ctDNA-Abnahme um ≥90 % bei: 41 % → 72 % | 15 % Keine DLT oder Therapieabbrüche |
| GFH375 (G12D) – Pankreas, vorbehandelt | 40.7 % | 96.7 % | mPFS 5.52 Monate; PFS nach 4 Monaten 78.2 % | 31.8 %; keine tödlichen Ereignisse |
| HRS-4642 + GA – Pankreas, 1L | 63.3 % (95%-KI: 43.9–80.1) | 93.3 % | Vollständige ctDNA-Clearance: 52.6 % in Woche 3 → 88.9 % in Woche 9 | 87.1 % ≥G3; Therapieabbrüche/Todesfälle 0 |
Toxizität: Worauf müssen wir achten?
- HRS-4642 als Monotherapie, 915O: ≥G3 TRAE 23.8 % Hypertriglyzeridämie, Neutropenie, Hypercholesterinämie; 1 behandlungsbedingter Todesfall.
- HRS-4642 + GA: Hämatologische Ereignisse ab ≥G3 häufig (87.1 %); Dosisreduktionen und Pausen häufig, aber Therapieabbrüche 0, Todesfälle 0.
- GFH375: ≥G3 TRAE 31.8 %; überwiegend gastrointestinale und hämatologische Ereignisse; keine tödlichen Ereignisse.
- INCB161734: ≥G3 TRAE 15 %; Keine DLT. Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen häufig.
- ASP3082, Proteinabbau-Wirkstoff: In frühen Daten behandlungsbedingte Ereignisse ab ≥G3 bei 5 % – möglicherweise mechanistisch bessere Verträglichkeit.
Einordnung der DROZDOGAN Akademie
- Wichtiger Durchbruch bei G12D: GFH375 als Monotherapie und HRS-4642 plus GA lieferten beim Pankreasadenokarzinom die ersten klinisch relevanten Signale. Die Monotherapie fiel bei stark vorbehandelten Patienten mit 40.7 % ORR und 5.5 Monaten mPFS auf; die Kombination in der 1. Linie mit 63.3 % ORR und ctDNA-Clearance .
- ctDNA als Kompass: In den Studien zu INCB161734 und HRS-4642 plus GA sind frühe ctDNA-Clearance, Dosis-Wirkungs-Zusammenhänge und die Dauerhaftigkeit des Ansprechens vielversprechende Aspekte.
- Die Biologie berücksichtigen: Der Anstieg der ORR unter GFH375 bei Patienten mit SMAD4 Begleitmutation auf 83.3 %weist auf eine besondere Empfindlichkeit dieser Untergruppehin. Künftig wird eine biomarkerbasierte Patientenauswahl unverzichtbar sein.
- Das Zeitalter der Kombinationen: Für dauerhaftes Ansprechen bei G12C/G12D sollten rationale Kombinationen mit PD-1-Hemmer plus Chemotherapie und/oder Proteinabbau- Ansätzen rasch geprüft werden.
- Vorsichtiger Optimismus: Die Daten stammen aus frühen Phasen; für OS und Dauerhaftigkeit sind bestätigende Phase-2/3-Studien nötig.
Klinische Bedeutung: für wen und wann?
- NSCLC mit G12C: Unter HRS-7058 eine hohe DCR und relevante ORR; Aktivität auch nach vorheriger G12Ci-Therapie.
- Pankreasadenokarzinom mit G12D: Bei stark vorbehandelten Patienten zeigt GFH375 als Monotherapieoption Aktivitätssignale ; in der 1. Linie sind unter HRS-4642 + GA die Tiefe des Ansprechens und die ctDNA-Clearance vielversprechend.
- Kolorektales Karzinom mit G12C: Unter HRS-7058 eine ORR von 34.1 %; Kombinationen gegen EGFR-Signalwege sollten erwogen werden.
Ausblick
Schlusswort: Bei G12D wurde eine Bresche in die Mauer geschlagen. INCB161734 und HRS-4642 geplante Kombinationsarme sowie die bestätigenden Studienphasen zur GFH375 Monotherapie könnten der Schlüssel zu einem dauerhaften Ansprechen und einem OS-Gewinnsein. ctDNA Verlaufskontrollen könnten zum Standard für frühe Entscheidungsunterstützung werden.
Quellen
- Huang D et al. Multizentrische Phase-1-Studie zu HRS-7058 (KRAS G12C). ESMO 2025 – Abstract 914O.
- Zhou C et al. Phase-1-Studie zu HRS-4642 (KRAS G12D). ESMO 2025 – Abstract 915O.
- Desai J et al. Erste Humanstudie zu INCB161734 (KRAS G12D). ESMO 2025 – Abstract 916O.
- Aiping Zhou et al. GFH375 als Monotherapie bei KRAS-G12D-mutiertem PDAC (LBA84), ESMO 2025; Posterpräsentation.
- Liwei Wang et al. HRS-4642 plus Gemcitabin/Nab-Paclitaxel bei KRAS-G12D-mutiertem PDAC, Phase 1b/2; ESMO 2025.
- Genes Dev. 2025;39:132–162: Resistenzmechanismen bei KRAS G12C.
- Ann Oncol. 2024;35(Suppl 2):S486–487: frühe Daten zu ASP3082 als KRAS-G12D-Proteinabbau-Wirkstoff.
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