Qala divarında daha bir yarıq: KRAS G12D-ni birbaşa hədəfləyən dərmanlar ilk dəfə səhnəyə çıxdı!

HRS-7058 (G12C) – KDAK (naiv)

ORR: 43,5% • DCR: 94,2%

INCB161734 (G12D) – Mədəaltı vəzi adenokarsinoması

ORR: 20% → 34% (600→1200 mg) • ctDNA-da ≥90% azalma: 41% → 72%

GFH375 (G12D) – Mədəaltı vəzi adenokarsinoması (əvvəl müalicə almış)

ORR: 40,7% • DCR: 96,7% • mPFS: 5,52 ay

HRS-4642 + GA – Mədəaltı vəzi adenokarsinoması (1-ci xətt)

ORR: 63,3% • DCR: 93,3% • ctDNA-nın tam təmizlənməsi: 88,9% (9-cu həftə)

HRS-7058 (KRAS G12C) – Xülasə 914O

• KHDAK (naiv, n=69): ORR 43,5%, DCR 94,2%
• KHDAK (əvvəllər G12Ci almış, n=34): ORR 20,6%, DCR 91,2%
• Kolorektal (n=41): ORR 34,1%, DCR 78,0%
• Mədəaltı vəzi adenokarsinoması (n=4): ORR 75,0%, DCR 100%
• ≥G3 TRAE: 14,1%

Şərh: Effektivlik sinfindəki G12C inhibitorlarına bənzəyir; əvvəllər G12Ci alanlarda müşahidə olunan cavablar fərqli davamlılıq yollarına işarə edir.

INCB161734 (KRAS G12D) – Xülasə 916O

• Mədəaltı vəzi adenokarsinoması (600 mg qd, n=25): ORR 20%, DCR 64%
• Mədəaltı vəzi adenokarsinoması (1200 mg qd): ORR 34%, DCR 86%
• ctDNA erkən cavabı: KRAS G12D VAF-da ≥90% azalma 41% → 72% (600→1200 mg)
• Təhlükəsizlik: ≥G3 TRAE 15%; tez-tez rast gəlinən yan təsirlər: ürəkbulanma 58%, ishal 51%, qusma 46%, yorğunluq 18%; DLT yoxdur, fasilə yoxdur

Şərh: Ardıcıl ctDNA ölçmələri ilə doza-təsir əlaqəsi aydındır; təhlükəsizlik profili idarə oluna bilər.

GFH375 (KRAS G12D) – Monoterapiya, mədəaltı vəzi adenokarsinoması (LBA84)

• N=66 irəliləmiş mədəaltı vəzi adenokarsinoması; ECOG 1 <%100>, IV mərhələ 95,5%; əvvəllər ≥2 xətt müalicə 68,2%.
• Doza: 600 mg QD (RP2D). mPFS: 5,52 ay (90% Eİ 4,27–7,20); 4-cü ayda PFS tezliyi: 78,2%.
• ORR: 40,7% (24/59) • DCR: 96,7% (57/59). Cavab alanların 91,5%-ində hədəf lezyonun kiçilməsi.
• ctDNA (başlanğıc): 62/66-da nümunə; 71% KRAS G12D müsbət. Yanaşı mutasiyalar: TP53 79,5%, CDKN2A 22,7%, SMAD4 15,9% (digərləri: ARID1A/POLE 11,4%, BRCA1/RB1 9,1%, BRCA2/FGFR3 6,8%).
• Yanaşı mutasiya və cavab: SMAD4 mutasiyası olanlarda ORR 83,3% (5/6) ilə müqayisədə 35,1% (13/37) vəhşi tip. TP53/CDKN2A-da əhəmiyyətli fərq yoxdur.
• Təhlükəsizlik: Hər pasiyentdə AE; ≥G3 TRAE 31,8%. Tez-tez rast gəlinən yan təsirlər (≥20%): ishal 56,1%, neytrofil azalması 48,5%, qusma 47,0%, ürəkbulanma 47,0%, anemiya 42,4%, WBC↓ 36,4%, iştahanın azalması/hipoalbuminemiya 33,3%, PLT↓ 28,8%, asteniya 25,8%, AST↑ 24,2%, ALT↑ 22,7%. Ölümcül TRAE yoxdur; dayandırma 7,6%, dozanın azaldılması 6,1%, fasilə verilməsi 37,9%. Orta doza intensivliyi 93%.

Şərh: Çoxsaylı müalicə almış mədəaltı vəzi adenokarsinomasında monoterapiya ilə yüksək DCR və əhəmiyyətli ORR; xüsusilə SMAD4 mutasiyası olanlarda diqqətçəkən cavab.

HRS-4642 + Gemsitabin/Nab-paklitaksel – Mədəaltı vəzi adenokarsinoması (faza 1b/2)

• N=31; əksəriyyəti metastatik (87,1%), ECOG 0–1. Dozanın pilləli artırılması: HRS-4642 IV Q3W 500 mg (gün 1) + 1200 mg (gün 8), standart GA ilə.
• 1-ci xətt (əvvəl müalicə almamış, n=30): ORR 63,3% (95% Eİ 43,9–80,1), DCR 93,3%; PR 19/30, SD 9/30, PD 1/30. Cavabların əksəriyyəti davam edir; median cavab müddətinə çatılmayıb.
• ctDNA: KRAS G12D müsbət alt qrupda 3-cü həftədə tam təmizlənmə 52,6% (10/19), 9-cu həftədə 88,9% (16/18).
• Təhlükəsizlik: Hər pasiyentdə TRAE; ≥G3 87,1%. Dozanın azaldılması 48,4%, fasilə verilməsi 61,3%, müalicənin dayandırılması 0, ölüm 0. Ən çox rast gəlinən ≥15%: WBC↓ 90,3%, neytrofil↓ 87,1%, PLT↓ 74,2%, ALT↑ 51,6%, hipoalbuminemiya 45,2%, AST↑ 29,0%, və s. Təhlükəsizlik “idarə oluna bilən” kimi bildirilib (əsasən hematoloji).

Şərh: 1-ci xəttdə kimyaterapiyaya seçici G12D blokadasının əlavə edilməsi həm ORR həm də ctDNA-nın təmizlənməsi baxımından güclü farmakodinamik siqnal verir.