Ещё одна брешь в стене: впервые появились препараты, напрямую нацеленные на KRAS G12D!
В этой статье
Со времени открытия онкогена RAS в 1980-х KRASсчитался одним из самых трудных для лечения драйверов. За последние пять лет для варианта G12C ковалентные ингибиторы открыли путь в клинику; теперь появляются селективные средства против мутации G12D . Данные фаз 1/1b/2 на ESMO 2025 выделили ранние, но сильные сигналы от HRS-7058 (G12C), INCB161734 и HRS-4642 (G12D), а также GFH375 (G12D) в монотерапии и HRS-4642 + гемцитабин/наб-паклитаксел в комбинации, особенно при раке поджелудочной железы.
Почему это важно?
KRAS— один из ключевых узлов, запускающих и поддерживающих рост рака лёгкого, поджелудочной железы и толстой кишки. Десятилетиями его называли «недоступным для лекарств» из-за небольшой гладкой поверхности белка, неудобной для связывания, и работы KRAS как постоянно переключающегося внутриклеточного «выключателя». После определения в конце 2010-х «кармана switch-II» были разработаны селективные ингибиторы, ковалентно связывающие вариант G12C , и направление вошло в клинику. Но G12D — один из самых частых подтипов KRAS при раке поджелудочной железы — оставался сложнее из-за непригодности к ковалентному связыванию. Поэтому появились нековалентные ингибиторы и даже стратегии деградации белка как направления разработки.
Практике нужны таргетные подходы, обеспечивающие при раке поджелудочной железы с ограниченными химиотерапией вариантами устойчивый ответ и улучшение продолжительности жизни . Но подавление одного KRAS в большинстве опухолей быстро сталкивается с устойчивостью: этому способствуют утрата генов-супрессоров (например, TP53, CDKN2A, SMAD4) и обходная сигнализация (RTK/PI3K/EGFR). Поэтому исследования идут по двум направлениям:
- Специфичные к G12D более мощные и селективные средства (GFH375, HRS-4642, INCB161734) и
- Раннее наблюдение по ctDNA для быстрого определения ответа и перехода к рациональным комбинированным стратегиям (иммунотерапия/химиотерапия/ось EGFR).
Данные ESMO 2025 отмечают важный поворот: для G12C HRS-7058 показывает активность, сходную с предыдущими препаратами класса; для G12D GFH375у пациентов с раком поджелудочной железы после многих линий лечения даёт в монотерапии значимые ответы, а HRS-4642 + химиотерапия в первой линии демонстрирует и уменьшение опухоли , и исчезновение ctDNA . Это похоже на большую брешь в стене. Следующий рубеж — подобрать подходящего пациента, дозу и комбинациюпри раннем ориентировании по биомаркерам ответа.
KRAS G12C и G12D: краткие биологические основы
- G12C: возможно ковалентное связывание; высокая доступность мишени при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ).
- G12D: ковалентное связывание не подходит; разрабатываются селективные нековалентные ингибиторы (HRS-4642, INCB161734, GFH375) и деградирующие белок подходы (ASP3082).
- Устойчивость: утрата супрессоров (TP53, CDKN2A, SMAD4) и обходные пути (RTK/PI3K/EGFR) могут ограничивать ответ.
- Биомаркер: серийные ctDNA измерения дают практическое окно раннего фармакодинамического ответа.
HRS-7058 (G12C) — НМРЛ (без предшествующей терапии)
ORR: 43,5% • DCR: 94,2%
INCB161734 (G12D) — аденокарцинома поджелудочной железы
ORR: 20% → 34% (600→1200 mg) • Снижение ctDNA ≥90%: 41% → 72%
GFH375 (G12D) — аденокарцинома поджелудочной железы (после лечения)
ORR: 40,7% • DCR: 96,7% • mPFS: 5,52 месяца
HRS-4642 + GA — аденокарцинома поджелудочной железы (1-я линия)
ORR: 63,3% • DCR: 93,3% • Полное исчезновение ctDNA: 88,9% (9-я неделя)
Результаты ESMO 2025 в цифрах
HRS-7058 (KRAS G12C) — Тезис 914O
- НМРЛ (без предшествующего лечения, n=69): ORR 43,5%, DCR 94,2%
- НМРЛ (ранее G12Ci, n=34): ORR 20,6%, DCR 91,2%
- Колоректальный рак (n=41): ORR 34,1%, DCR 78,0%
- Аденокарцинома поджелудочной железы (n=4): ORR 75,0%, DCR 100%
- TRAE ≥G3: 14,1%
Комментарий: эффективность сходна с ингибиторами G12C того же класса; ответы после предшествующих G12Ci указывают на разные пути устойчивостиопухоли.
INCB161734 (KRAS G12D) — Тезис 916O
- Аденокарцинома поджелудочной железы (600 mg один раз в сутки, n=25): ORR 20%, DCR 64%
- Аденокарцинома поджелудочной железы (1200 mg один раз в сутки): ORR 34%, DCR 86%
- Ранний ответ ctDNA: Снижение VAF KRAS G12D на ≥90% у 41% → 72% (600→1200 mg)
- Безопасность: TRAE ≥G3 15%; частые нежелательные явления: тошнота 58%, диарея 51%, рвота 46%, утомляемость 18%; Нет DLT, Нет прерываний
Комментарий: при серийных измерениях ctDNA видна зависимость дозы и эффекта; безопасность поддаётся контролю.
GFH375 (KRAS G12D) — монотерапия, аденокарцинома поджелудочной железы (LBA84)
- N=66 распространённая аденокарцинома поджелудочной железы; ECOG 1 <%100>, стадия IV — 95,5%; ранее ≥2 линий лечения — 68,2%.
- Доза: 600 mg один раз в сутки (RP2D). mPFS: 5,52 месяца (90% ДИ 4,27–7,20); PFS на 4-м месяце: 78,2%.
- ORR: 40,7% (24/59) • DCR: 96,7% (57/59). У 91,5%ответивших наблюдалось уменьшение целевого очага.
- ctDNA (исходно): Образцы у 62/66; 71% положительны по KRAS G12D. Сопутствующие мутации: TP53 79,5%, CDKN2A 22,7%, SMAD4 15,9% (другие: ARID1A/POLE 11,4%, BRCA1/RB1 9,1%, BRCA2/FGFR3 6,8%).
- Сопутствующая мутация и ответ: При мутации SMAD4 ORR — 83,3% (5/6) против 35,1% (13/37) при диком типе. Для TP53/CDKN2A значимых различий нет.
- Безопасность: Нежелательные явления у всех; TRAE ≥G3 — 31,8%. Частые явления (≥20%): диарея 56,1%, снижение нейтрофилов 48,5%, рвота 47,0%, тошнота 47,0%, анемия 42,4%, WBC↓ 36,4%, снижение аппетита/гипоальбуминемия 33,3%, PLT↓ 28,8%, астения 25,8%, AST↑ 24,2%, ALT↑ 22,7%. Смертельных TRAE нет; отмена — 7,6%, снижение дозы — 6,1%, перерыв — 37,9%. Средняя интенсивность дозы — 93%.
Комментарий: при аденокарциноме поджелудочной железы после многих линий монотерапия даёт высокую DCR и значимую ORR; особенно заметен ответ при мутации SMAD4 в опухоли.
HRS-4642 + гемцитабин/наб-паклитаксел — аденокарцинома поджелудочной железы (фаза 1b/2)
- N=31; большинство с метастазами (87,1%), ECOG 0–1. Повышение дозы: HRS-4642 IV каждые 3 недели 500 mg (день 1) + 1200 mg (день 8), со стандартной GA.
- 1-я линия (ранее не леченные, n=30): ORR 63,3% (95% ДИ 43,9–80,1), DCR 93,3%; PR 19/30, SD 9/30, PD 1/30. Большинство ответов сохраняется; медиана длительности ответа не достигнута.
- ctDNA: В подгруппе с положительной KRAS G12D на неделе 3 полное исчезновение — 52,6% (10/19), на неделе 9 — 88,9% (16/18).
- Безопасность: TRAE у всех; ≥G3 — 87,1%. Снижение дозы — 48,4%, перерыв — 61,3%, отмена лечения 0, смерть 0. Наиболее частые ≥15%: WBC↓ 90,3%, нейтрофилы↓ 87,1%, PLT↓ 74,2%, ALT↑ 51,6%, гипоальбуминемия 45,2%, AST↑ 29,0%и др. Безопасность описана как управляемая, преимущественно гематологическая токсичность.
Комментарий: добавление к химиотерапии 1-й линии селективной блокады G12D даёт сильный фармакодинамический сигнал по ORR и исчезновению ctDNA из крови.
Сравнительная сводная таблица
| Препарат / ситуация | ORR | DCR | mPFS / другое | Безопасность — ≥G3 |
|---|---|---|---|---|
| HRS-7058 (G12C) — НМРЛ (без предшествующей терапии) | 43,5% | 94,2% | — | 14,1% |
| INCB161734 (G12D) — поджелудочная железа | 20% → 34% | 64% → 86% | Снижение ctDNA на ≥90% у 41% → 72% | 15% (нет DLT/отмен) |
| GFH375 (G12D) — поджелудочная железа (после лечения) | 40,7% | 96,7% | mPFS 5,52 месяца; PFS на 4-м месяце — 78,2% | 31,8%; смертельных нет |
| HRS-4642 + GA — поджелудочная железа (1L) | 63,3% (95% ДИ 43,9–80,1) | 93,3% | Полное исчезновение ctDNA: 52,6% (3-я неделя) → 88,9% (9-я неделя) | 87,1% ≥G3; отмена/смерть — 0 |
Токсичность: где нужна осторожность?
- HRS-4642 (монотерапия, 915O): TRAE ≥G3 23,8% (гипертриглицеридемия, нейтропения, гиперхолестеринемия); 1 смерть, связанная с лечением.
- HRS-4642 + GA: Гематологические явления ≥G3 — частые (87,1%); снижение дозы/перерывы часты, но отмена 0, смерть 0.
- GFH375: TRAE ≥G3 31,8%; преимущественно желудочно-кишечные и гематологические; смертельных нет.
- INCB161734: TRAE ≥G3 15%; Нет DLT. Тошнота/диарея/рвота часты.
- ASP3082 (деградер): Предварительно TRAE ≥G3 — 5% — возможно, лучше переносится благодаря механизму.
Комментарий Академии DROZDOGAN
- Ключевой рубеж G12D: Результаты монотерапии GFH375 и HRS-4642 + GA дали при аденокарциноме поджелудочной железы первые клинически значимые сигналы. Монотерапия у многократно леченных пациентов выделилась ORR 40,7% и mPFS 5,5 месяца ; комбинация в 1-й линии — ORR 63,3% и исчезновением ctDNA из крови.
- ctDNA как компас: В исследованиях INCB161734 и HRS-4642 + GA раннее исчезновение ctDNA, зависимость дозы и эффекта и устойчивость ответа дают надежду.
- Уважение к биологии: При GFH375 SMAD4 как сопутствующая мутация связана с ростом ORR до 83,3%и указывает на чувствительность подгруппы; в будущем отбор пациентов по биомаркерам неизбежен.
- Эпоха комбинаций: Для устойчивого ответа при G12C/G12D нужно быстро испытывать рациональные комбинации ингибитора PD-1 + химиотерапии и/или деградации белка как подходов к лечению.
- Осторожный оптимизм: Данные получены в ранних фазах; для OS и устойчивости нужны подтверждающие фазы 2/3.
Клиническое значение: кому и когда?
- НМРЛ (G12C): При HRS-7058 — высокая DCR и значимая ORR; активность есть и после предшествующих G12Ci.
- Аденокарцинома поджелудочной железы (G12D): После многих линий лечения GFH375 в монотерапии даёт сигнал активности; в 1-й линии при HRS-4642 + GA перспективны глубина ответа и исчезновение ctDNA из крови.
- Колоректальный рак (G12C): При HRS-7058 ORR — 34,1%; следует рассматривать комбинации против путей EGFR.
Взгляд вперёд
Заключительные слова: Для G12D брешь в стене открыта. INCB161734 и HRS-4642 в планируемых комбинированных группах вместе с подтверждающими фазами монотерапии GFH375 могут стать ключом к устойчивому ответу и выигрышу OSпри лечении. ctDNA может стать стандартом наблюдения для поддержки ранних решений.
Источники
- Huang D, et al. HRS-7058 (KRAS G12C), многоцентровое исследование фазы 1. ESMO 2025 — тезис 914O.
- Zhou C, et al. HRS-4642 (KRAS G12D), исследование фазы 1. ESMO 2025 — тезис 915O.
- Desai J, et al. INCB161734 (KRAS G12D), первое исследование у человека. ESMO 2025 — тезис 916O.
- Aiping Zhou, et al. Монотерапия GFH375 при PDAC с мутацией KRAS G12D (LBA84), ESMO 2025 — постер.
- Liwei Wang, et al. HRS-4642 + гемцитабин/наб-паклитаксел при PDAC с мутацией KRAS G12D, фаза 1b/2 — ESMO 2025.
- Genes Dev. 2025;39:132–162 — механизмы устойчивости при KRAS G12C.
- Ann Oncol. 2024;35(Suppl 2):S486–487 — ранние данные ASP3082 (деградер KRAS G12D).
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.