Eine Behandlungsstrategie für ctDNA-positive Darmkrebspatienten: Celecoxib
In diesem Artikel
JAMA Oncology • 4. Dezember 2025 • CALGB/SWOG 80702
Nach der Operation bei Kolonkarzinom im Stadium 3 zählt die Untersuchung auf zirkulierende Tumor-DNA (circulating tumor DNA – ctDNA) zu den wichtigsten Neuerungen der letzten Jahre. Der Test weist tumorspezifische DNA-Fragmente in einer einfachen Blutprobe nach und bildet damit eine mit bloßem Auge nicht erkennbare minimale Resterkrankung ab. Heute wissen wir, dass ein positiver postoperativer ctDNA-Befund unabhängig vom klassischen pathologischen Stadium und der Zahl befallener Lymphknoten zu den stärksten bekannten prognostischen Faktorengehört. Gerade bei Darmkrebs wurde dieser Zusammenhang wiederholt gezeigt.
Lange blieb allerdings offen, ob ctDNA über die Prognose hinaus auch als prädiktiver Biomarker dienen kann, also neben einem ungünstigen Verlauf vorhersagt, welche zusätzliche Behandlung helfen könnte. In dieser neuen, in JAMA Oncology veröffentlichten Unteranalyse von CALGB/SWOG 80702 untersuchten Forschende deshalb bei postoperativ ctDNA-positiven Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium 3, ob die Ergänzung der adjuvanten Standardchemotherapie um Celecoxib das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben signifikant verbessert. Die Studie eröffnet damit die Möglichkeit, ctDNA über einen reinen Risikomarker hinaus als Kompass für eine personalisierte Behandlung zu nutzen.
Worum geht es in diesem Beitrag?
Er erläutert, wie ein postoperativer ctDNA-Test bei Kolonkarzinom im Stadium 3 tatsächlich besonders gefährdete Patienten identifizieren kann und welchen Überlebensbeitrag in dieser Gruppe die Kombination aus Celecoxib + adjuvanter Chemotherapie leistet.
Warum ist das wichtig?
Seit Jahren wird bei Darmkrebs über den Nutzen von Aspirin beziehungsweise NSAR diskutiert. Diese Studie zeigt erstmals anhand konkreter Zahlen in der ctDNA-positiven Untergruppe, bei wem Celecoxib tatsächlich einen Nutzen erzielt, und macht diesen Effekt messbar.
Die Diskussion um Aspirin und NSAR bei Darmkrebs erreicht das ctDNA-Zeitalter
Bei kolorektalen Karzinomen ist seit Langem bekannt, dass Aspirin und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) die Entstehung von Adenomen und das Krebsrisiko senken. Auch nach der Diagnose berichten Beobachtungsstudien bei regelmäßiger Anwendung über ein geringeres Rückfallrisiko unter diesen Medikamenten.
Wurden diese Effekte jedoch auf alle Patienten übertragen, zeigten randomisierte Studien keinen klaren, einheitlichen Nutzen. Daraus entstand die entscheidende Frage:
„Könnten beim Kolonkarzinom im Stadium 3 gerade bestimmte biologische Untergruppen stärker von einer COX-2-Hemmung profitieren als die Gesamtheit der Patienten?“
Genau hier kommt die zirkulierende Tumor-DNA (circulating tumor DNA – ctDNA) ins Spiel. Als nach der Operation im Blut nachweisbare tumorspezifische DNA-Fragmente spiegelt ctDNA mikroskopische Resterkrankung und das tatsächliche Rückfallrisiko wider und ist damit ein starker Biomarker.
CALGB/SWOG 80702: eine bekannte Studie aus ctDNA-Perspektive neu betrachtet
Diese Analyse bewertet die Daten einer älteren, sehr bekannten Phase-3-Studie,CALGB/Alliance – SWOG 80702,erneut und betrachtet sie durch die ctDNA-Linse aus einem neuen Blickwinkel.
- Patientengruppe: Zwischen 2010–2015 behandelte 940 Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium 3 als untersuchte Gruppe
- Adjuvante Therapie: 3 oder 6 Monate FOLFOX (5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin)
- Zusätzlicher Behandlungsarm: Über 3 Jahre täglich 400 mg Celecoxib oder Placebo
- ctDNA-Bestimmung: Zwischen Operation und Beginn der adjuvanten Chemotherapie mit einem tumorspezifischen PCR–NGS-Test mit 16 Zielsequenzen (Signatera) als Untersuchungsmethode
Die zentrale Studienfrage lautete: „Verändert der postoperative ctDNA-Status (positiv/negativ) den Einfluss von Celecoxib auf das Überleben?“
ctDNA • PROGNOSTISCHE STÄRKE
Positive ctDNA: 6-fach erhöhtes Rückfallrisiko
Von 940 Patienten waren 81,6 % ctDNA-negativ, 18,4 % ctDNA-positiv . Somit trug trotz Operation etwa 1 von 5 Patienten weiterhin Tumor-DNA im Blut.
- Risiko für Rückfall oder Tod (DFS): Bei ctDNA-Positivität 6,12-fach höher (AHR 6.12; 95 % KI 4.66–8.03)
- Risiko im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS): Bei ctDNA-Positivität 5,86-fach ungünstiger (AHR 5.86; 95 % KI 4.19–8.19)
Diese Zahlen bestätigen erneut, dass ctDNA beim Kolonkarzinom im Stadium 3 zu den stärksten prognostischen Markern gehört.
ctDNA-POSITIV • CELECOXIB-WIRKUNG
Deutlicher Überlebensgewinn in der Hochrisikogruppe
Bei ctDNA-positiven Patienten erzielte zusätzlich zur adjuvanten Chemotherapie gegebenes Celecoxib folgende Ergebnisse:
- Krankheitsfreies Überleben (DFS): AHR 0.61 → Risiko für Rückfall/Tod um etwa 39 % verringert
- Gesamtüberleben (OS): AHR 0.62 → Sterberisiko um etwa 38 % verringert
Die Zusammenfassung berichtet bei ctDNA-positiven Patienten einen Anstieg des krankheitsfreien Überlebens nach 3 Jahren von 22,6 % auf 41 %. Damit scheint fast jeder Zweitedurch Celecoxib eine zusätzliche Chance auf Rückfallvermeidung erhalten zu haben.
ctDNA-NEGATIV • CELECOXIB-WIRKUNG
Kein erkennbarer Zusatznutzen in der Niedrigrisikogruppe
Celecoxib zusätzlich bei ctDNA-negativen Patienten:
- DFS: AHR 0.76; 95 % KI 0.53–1.09
- OS: AHR 0.85; 95 % KI 0.54–1.36
Da die Konfidenzintervalle den Wert 1 einschließen, lässt sich in dieser Gruppe kein statistisch signifikanter Nutzen belegen. Bei ctDNA-negativen Patienten ohne mikroskopische Resterkrankung erscheint Celecoxib deshalb nicht als routinemäßige Zusatztherapie geeignet.
MSI, PIK3CA und Sicherheit: Wie verallgemeinerbar sind die Ergebnisse?
Die Forschenden prüften, ob die Celecoxib-Wirkung in unterschiedlichen biologischen Untergruppen ähnlich war:
- Nach Stratifizierung nach Mikrosatelliteninstabilität (MSI) blieben die Ergebnisse konsistent.
- Auch unter Berücksichtigung des PIK3CA-Mutationsstatus blieb der Celecoxib-Nutzen in der ctDNA-positiven Gruppe erhalten.
Die Studie berichtet außerdem Sicherheitsdaten. Aus früheren Analysen von CALGB 80702 sind Bedenken bei langfristiger COX-2-Hemmung bekannt, insbesondere wegen kardiovaskulärer Risiken. In dieser Analyse wurde jedoch kein wesentliches neues Sicherheitssignal gemeldet.
Wichtiger Hinweis: Die langfristige Anwendung von Celecoxib oder anderen NSAR kann mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenfunktionsstörungen und gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein. Diese Studie spricht daher weder für Celecoxib bei jedem Patienten im Stadium 3 noch für eine Verallgemeinerung unabhängig vom ctDNA-Ergebnis.
Personalisierte Behandlung mit ctDNA: die nächsten Schritte
Diese Post-hoc-Analyse liefert mehrere wichtige Botschaften:
- 1. ctDNA ist beim Kolonkarzinom im Stadium 3 ein außerordentlich starker prognostischer Marker.
Ein positiver Befund bedeutet sowohl beim krankheitsfreien als auch beim Gesamtüberleben einen 5–6-fach ungünstigeren Verlauf. - 2. Celecoxib kann in der ctDNA-positiven Untergruppe einen deutlichen Überlebensgewinn erzielen.
Eine ungefähre Risikoreduktion um 40 %ist gerade bei diesen Patienten mit sehr hohem Rückfallrisiko klinisch bemerkenswert. - 3. Bei ctDNA-negativen Patienten zeigt zusätzliches Celecoxib keinen ausreichenden Nutzen für einen Routineeinsatz.
Dies unterstreicht den Übergang von einer einheitlichen Behandlung für alle zur biomarkergesteuerten Therapie in der klinischen Versorgung.
Da die Untersuchung selbstverständlich post hoc erfolgte, sind ihre Ergebnisse hypothesengenerierend. Es werden prospektive, ctDNA-gesteuerte randomisierte Studien benötigt. Die Richtung ist dennoch klar: Künftige adjuvante Therapieentscheidungen werden neben dem Stadium oder der Zahl befallener Lymphknoten auch durch dynamische Biomarker wie ctDNA bestimmt werden.
Quelle
Zhang GQ, Meyerhardt JA, Shi Q, et al. Predictive Role of Circulating Tumor DNA in Stage III Colon Cancer Treated With Celecoxib: A Post Hoc Analysis of the CALGB (Alliance)/SWOG 80702 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. Online veröffentlicht: 4. Dezember 2025; doi:10.1001/jamaoncol.2025.5144.
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