FOLFIRI und Altuzan (Bevacizumab) bei Darmkrebs
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In diesem Artikel
FOLFIRI + Bevacizumabverbindet bei metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) Irinotecan/5-FU/Folinsäure mit dem Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab . Multizentrische Studien zeigten Vorteile beim progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) als Strategie in der 1. oder späteren Linie. Ziel ist die gleichzeitige Hemmung von Tumorvermehrung und Angiogenese.
Was ist FOLFIRI + Bevacizumab, und wie wirkt es?
- Irinotecan: Wird in der Leber durch CYP3A4 zum aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt. Hemmt Topoisomerase I, erzeugt DNA-Einzelstrangbrüche und stoppt den Zellzyklus.
- 5-Fluorouracil: Hemmt die Thymidylatsynthase und damit DNA-Synthese; stört RNA-Synthese.
- Folinsäure: Stabilisiert die Bindung von 5-FU an Thymidylatsynthase und verstärkt so die 5-FU-Wirkung.
- Bevacizumab: Neutralisiert den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A), hemmt neue Tumorgefäße, senkt Gefäßdurchlässigkeit und kann die Chemotherapiepenetration verbessern.
Behandlungsziele
- Tumorlast verringern und Leben verlängern (OS-/PFS-Gewinn).
- Symptome wie Schmerzen, Blutung und Verschluss kontrollieren und Leistungsfähigkeit verbessern.
- Bei geeigneten Fällen die Chance auf Konversion/Resektabilität erhöhen, besonders bei begrenzten Lebermetastasen.
- Für langfristige Kontrolle Erhaltung (5-FU±Bevacizumab) und gegebenenfalls Therapiesequenzierung planen.
Indikation und Leitlinienposition
- mCRC 1. Linie: Eine anti-VEGF-basierte Kombination unabhängig vom RAS/BRAF-Status je nach klinischem und molekularem Zusammenhang. Bei linksseitigem RAS-Wildtyp Vergleich mit Anti-EGFR, bei rechtsseitigem/RAS-mutiertem Tumor oft Anti-VEGF sinnvoller. Mit starker Evidenz als 1. Linie bei metastasiertem kolorektalem Krebs empfohlen.
- Spätere Linien: FOLFIRI-Bev kann je nach Vorbehandlung und Toxizität in die Sequenz eingeordnet werden.
- Leitlinien: NCCN (v.2025) und ESMO (2022) empfehlen es mit starker Evidenz.
SGK-Erstattung (Türkei)
- Bei kolorektalem Karzinom werden Bevacizumab und die FOLFIRI-Bestandteile von der SGK erstattet.
- Die Erstattung erfordert passende Berichts-/Indikationsangaben, Therapielinie, ECOG und metastasierte Erkrankung als Bedingungen.
- Bevacizumab ist unter Altuzan, Zibarev, Mvası und Bevax erhältlich.
Dosis und Reihenfolge (14 Tage; 1 Zyklus = 14 Tage)
- Bevacizumab: 5 mg/kg IV, meist vor Chemotherapie; zuerst 90 Minuten, danach 30–60 Minuten.
- Irinotecan: 180 mg/m² IV über 90 Minuten (1. Tag).
- Leucovorin: 400 mg/m² IV über 2 Stunden (1. Tag, gemeinsame Gabe über Y-System möglich).
- 5-Fluorouracil (Bolus): 400 mg/m² IV (1. Tag).
- 5-Fluorouracil (Infusion): 2400–3000 mg/m² über 46 Stunden mit tragbarer Pumpe.
Prämedikation und Unterstützung: Mäßig emetogen → 5-HT3 -Antagonist + Dexamethason ± NK1. Bei akutem cholinergem Syndrom durch Irinotecan Atropin 0.25–1 mg SC/IV bereithalten. Bei verzögertem Durchfall hoch dosiertes Loperamid nach Protokoll: zunächst 4 mg, danach 2 mg alle 2 Stunden; bis 12 Stunden Beschwerdefreiheit.
Kontrollen vor Therapie und zwischen Terminen
- Labor: Blutbild, Kreatinin/eGFR, AST/ALT/ALP/Bilirubin, Elektrolyte. Im Urin Protein per Teststreifen ± 24-Stunden-Protein für Bev.
- Vitalwerte: Blutdruck vor Bev, Gewicht und ECOG-Leistungsstatus.
- UGT1A1-Bewertung: Bei früher schwerer 5-FU-/Irinotecan-Toxizität oder Ikterus/Hyperbilirubinämie kann ein UGT1A1*28 -Test erwogen werden. Bei *28/*28 kann niedriger begonnen werden, etwa 120–150 mg/m².
- Bildgebung: Ausgangs-CT/MRT; Ansprechen alle 8–12 Wochen prüfen.
- Überwachung: Vor jedem Zyklus Blutbild, Chemie und Blutdruck; bei Proteinurie alle 1–2 Zyklen erneut.
Bei der Anwendung beachten
- Akute cholinerge Irinotecan-Symptome wie Bauchkrämpfe, Schwitzen und vermehrter Speichelfluss: während der Infusion rasch mit Atropin kontrollieren.
- Verzögerter Durchfall: Früh und konsequent Loperamid; Flüssigkeit gegen Dehydratation und Elektrolytverlust.
- Pumpenmanagement: 46-stündige 5-FU-Infusion; Leitungsversorgung, Flusskontrolle und Schulung zu Verstopfung/Hautreizung.
- Bluthochdruck und Proteinurie: Vor Bevacizumab BP <140/90; bei Proteinurie wiederholt 24-Stunden-Messung.
- Operationsplanung: Zwischen Bevacizumab und invasiven Eingriffen ≥6 Wochen Abstand.
Wechselwirkungen
- Irinotecan: CYP3A4-Hemmer wie Azol-Antimykotika und Makrolide können Toxizität erhöhen. CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin und Phenytoin können die Wirkung senken.
- 5-Fluorouracil: Kann mit Warfarin den INR erhöhen. Mit Brivudin oder Sorivudin besteht tödliche Toxizitätsgefahr; die Kombination ist kontraindiziert.
- Bevacizumab: Zusammen mit Antikoagulanzien oder Plättchenhemmern kann das Blutungsrisiko steigen.
Besondere klinische Situationen
- Hyperbilirubinämie/Cholestase: Bilirubin 1.5–2× ULN → Irinotecan um 20–25 % verringern; >2× ULN → Irinotecan nicht empfohlen/nur äußerst vorsichtig.
- Ältere/gebrechliche Patienten: Niedrigeres Irinotecan oder Weglassen des 5-FU-Bolus erwägen.
- Thromboembolie in der Vorgeschichte: Blutungs-/Thromboserisiko unter Bevacizumab abwägen, Antikoagulation individualisieren.
- Schwangerschaft: Bevacizumab ist kontraindiziert; im gebärfähigen Alter wirksam verhüten.
Vorgehen zur Dosisanpassung
| Situation | Empfehlung | Hinweis |
|---|---|---|
| Neutropenie G3–4 oder febrile Neutropenie | Zyklus verschieben; Irinotecan um 20–25 % verringern; 5-FU-Bolus weglassen/verringern; G-CSF-Prophylaxe prüfen | Bei ANC ≥1500/mm³ und klinischer Stabilität fortsetzen |
| Durchfall G≥3 (verzögert) | Zyklus verschieben; Flüssigkeit + Loperamid ± Octreotid; nach Besserung Irinotecan um 20 % verringern und/oder 5-FU-Bolus weglassen | Elektrolyte überwachen, bei Wiederauftreten weiter reduzieren |
| Schwere Mukositis/Dermatitis (5-FU) | Vorübergehend stoppen; nach Besserung 5-FU um 20–25 % verringern | Mundpflegeprotokoll |
| Bevacizumab: Bluthochdruck G≥3 | Bis Kontrolle verschieben; Blutdrucktherapie optimieren | Bei Refraktärität Absetzen erwägen |
| Proteinurie ≥2 g/24 h | Bevacizumab pausieren; nach Besserung neu beurteilen | Nephrologische Beurteilung |
| Magen-Darm-Perforation/schwere Blutung/PRES | Bevacizumab dauerhaft absetzen | Sofortige Behandlung |
Genaue Anpassungen müssen nach Klinikprotokoll und Patientenmerkmalen individuell erfolgen.
Nebenwirkungshäufigkeit und praktische Hilfen
>20% Sehr häufig 10–20 % Häufig 1–10 % Weniger häufig <1% Selten/schwer
Irinotecan
| Häufigkeit | Nebenwirkung | Hinweis |
|---|---|---|
| >20% | Verzögerter Durchfall | Hochdosis-Loperamid-Algorithmus, Flüssigkeit, früh beginnen |
| >20% | Neutropenie | Blutbild eng kontrollieren; bei hohem Risiko G-CSF-Prophylaxe |
| 10–20 % | Akutes cholinerges Syndrom | Während Infusion Atropin 0.25–1 mg SC/IV |
| 1–10 % | Übelkeit/Erbrechen, Alopezie, Transaminasen ↑ | Antiemetikum und Unterstützung |
| <1% | Interstitielle Lungenerkrankung | Bei Atemnot/Husten CT und Therapiepause |
5-Fluorouracil
| Häufigkeit | Nebenwirkung | Hinweis |
|---|---|---|
| >20% | Mukositis, Hand-Fuß-Syndrom | Mundpflege; Harnstoff-/Salicylsäurecremes |
| 10–20 % | Durchfall/Übelkeit/Erbrechen | Frühe Symptombehandlung |
| 1–10 % | Myelosuppression, Ausschlag | Dosis überprüfen |
| <1% | Kardiotoxizität (ischämisch) | Bei Brustschmerzen sofort absetzen und Kardiologie |
Bevacizumab
| Häufigkeit | Nebenwirkung | Hinweis |
|---|---|---|
| >20% | Bluthochdruck, leichtes Nasenbluten | Blutdruckkontrolle und lokale Maßnahmen |
| 10–20 % | Proteinurie, verzögerte Wundheilung | Teststreifen/24h; vor Operation ≥6 Wochen Pause |
| 1–10 % | Thromboembolie | Risiko und Prophylaxe abwägen |
| <1% | Magen-Darm-Perforation, schwere Blutung, PRES | Sofort beurteilen, dauerhaft absetzen |
Häufigkeiten können nach Studie und Kombination variieren.
FOLFIRI + Bevacizumabist bei passender Patientenauswahl und proaktivem Toxizitätsmanagement eine starke mCRC-Option. Frühe Kontrolle von Durchfall/Neutropenie und Bevacizumab-spezifischen Gefäßrisiken verbessert zusammen mit langfristiger Erhaltung (5-FU±Bev) und passender Therapiesequenzierung den Behandlungserfolg.
Literatur
1) Hurwitz H, et al. Bevacizumab with chemotherapy in mCRC. N Engl J Med. 2004.
2) Tournigand C, et al. FOLFIRI vs FOLFOX in mCRC sequencing. J Clin Oncol. 2004 und Aktualisierungen.
3) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon/Rectal Cancer, v.2025.
4) ESMO Guidelines: Metastatic Colorectal Cancer. Ann Oncol. 2022 und Aktualisierungen.
5) Grothey A, et al. Maintenance strategies with FP±Bevacizumab in mCRC. J Clin Oncol. 2012 und Aktualisierungen.
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