Kolon Kanserinde FOLFİRİ ve Altuzan (Bevasizumab) Tedavi Rejimi
FOLFIRI + Bevasizumab, metastatik kolorektal kanserde (mCRC) irinotekan/5-FU/folinik asit kemoterapisini anti-VEGF antikoru Bevasizumab ile birleştiren, çok merkezli çalışmalarda ilerlemesiz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) faydası gösterilmiş bir 1. basamak/ardışık basamak stratejisidir. Hedef; tümör proliferasyonu ve tümör anjiyogenezini eşzamanlı baskılamaktır.
FOLFIRI + Bevasizumab nedir, nasıl çalışır?
- İrinotekan: Karaciğerde CYP3A4 enzimiyle aktif metabolit SN-38’e dönüşür; topoizomeraz-I enzimini inhibe ederek DNA tek zincir kırıkları oluşturur ve hücre döngüsünü durdurur.
- 5-Fluorourasil: Timidilat sentazı inhibe ederek DNA sentezini engeller, RNA sentezini bozar.
- Folinik Asit: 5-FU’nun timidilat sentazla bağlanmasını stabilize eder, böylece 5-FU etkinliğini artırır.
- Bevasizumab: Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü A (VEGF-A)’yı nötralize ederek tümör damar oluşumunu (neoanjiyogenez) engeller, damar geçirgenliğini azaltır ve kemoterapi penetrasyonunu artırabilir.
Tedavinin amaçları
- Tümör yükünü azaltmak ve yaşam süresini uzatmak (OS, PFS kazanımı).
- Semptom kontrolü (ağrı, kanama, tıkanma) ve performans durumunu iyileştirmek.
- Uygun olgularda konversiyon/rezektabilite şansını artırmak (özellikle sınırlı karaciğer metastazı).
- Uzun süreli kontrol için idame (5-FU±Bevacizumab) ve gerekli yerlerde sekanslama stratejileri.
Endikasyon ve kılavuzdaki yeri
- mCRC 1. basamak: RAS/BRAF durumundan bağımsız, klinik ve moleküler bağlama göre anti-VEGF tabanlı kombinasyonlardan biridir. (Sol kolon RAS vahşi tipte anti-EGFR ile karşılaştırmalı değerlendirme; sağ kolon/RAS mut. olguda anti-VEGF sıklıkla daha rasyonel.) Metastatik kolorektal kanserde 1. basamak tedavi olarak güçlü kanıtlarla önerilmektedir.
- Sonraki basamaklar: FOLFIRI-bev, daha önceki rejimlere ve toksisiteye göre sekans içinde konumlandırılabilir.
- Kılavuzlar: NCCN (v.2025) ve ESMO (2022) güçlü kanıtla önerir.
SGK geri ödeme durumu (Türkiye)
- Kolorektal kanser endikasyonunda Bevacizumab ve FOLFIRI bileşenleri SGK kapsamında geri ödenir.
- Geri ödeme; rapor/endikasyon metni, tedavi basamağı, ECOG ve metastatik hastalık gibi koşulları sağlamalıdır.
- Bevacizumab piyasada şu isimlerle bulunmaktadır: Altuzan , Zibarev,Mvası,Bevax
Doz ve uygulama sırası (14 gün; 1 kür = 14 gün)
- Bevacizumab: 5 mg/kg intravenöz infüzyon, genellikle kemoterapiden önce (ilk uygulama 90 dakika, sonraki 30–60 dakika).
- İrinotekan: 180 mg/m² intravenöz infüzyon, 90 dakikada (1. gün).
- Leukovorin: 400 mg/m² intravenöz infüzyon, 2 saatte (1. gün, Y-set ile birlikte verilebilir).
- 5-Fluorourasil (bolus): 400 mg/m² intravenöz (1. gün).
- 5-Fluorourasil (infüzyon): 2400–3000 mg/m², 46 saatte taşınabilir pompa ile uygulanır.
Premedikasyon & Destek: Orta emetojenik → 5-HT3 antagonist + deksametazon ± NK1. Akut kolinerjik sendrom (irinotekan) için atropin 0.25–1 mg SC/IV hazır bulundur. Gecikmiş ishal için yüksek doz loperamid protokolü (başlangıç 4 mg, sonra 2 saatte bir 2 mg; 12 saat semptomsuz kalıncaya dek).
Tedavi öncesi kontroller ve vizit arası izlem
- Laboratuvar: Tam kan sayımı, kreatinin/eGFR, AST/ALT/ALP/bilirubin, elektrolitler. İdrarda protein (dipstick) ± 24 saatlik protein (Bev için).
- Vital: Kan basıncı (Bev öncesi), kilo, performans (ECOG).
- UGT1A1 değerlendirmesi: Şiddetli 5-FU/irinotekan toksisitesi öyküsü veya sarılık/hiperbilirubinemide UGT1A1*28 testi düşünülebilir; *28/*28 olgularda düşük başlanabilir (örn. 120–150 mg/m²).
- Görüntüleme: Başlangıç BT/MR; yanıt için 8–12 haftada bir.
- İzlem: Her kür öncesi Hemogram + biyokimya + tansiyon; proteinüride 1–2 kürde bir tekrar.
Uygulama sırasında dikkat edilecekler
- İrinotekan kaynaklı akut kolinerjik belirtiler (karın krampları, terleme, hipersalivasyon): infüzyon sırasında atropin ile hızla kontrol.
- Gecikmiş ishal: Erken ve agresif loperamid kullanımı; dehidratasyon/elektrolit kaybı için sıvı desteği.
- Pompa yönetimi: 46 saatlik 5-FU infüzyonu; hat bakımı, akış kontrolü ve tıkanma/deri irritasyonu eğitimi.
- Hipertansiyon ve proteinüri: Bevacizumab öncesi BP <140/90; proteinüride aralıklı 24 saatlik ölçüm.
- Cerrahi planı: Bevacizumab ile invaziv girişimler arasında ≥6 hafta ara.
İlaç etkileşimleri
- İrinotekan: CYP3A4 inhibitörleri (ör. azol antifungaller, makrolidler) toksisiteyi artırabilir. CYP3A4 indükleyicileri (ör. rifampisin, fenitoin) etkinliği azaltabilir.
- 5-Fluorourasil: Varfarin ile birlikte INR artışı yapabilir. Brivudin veya Sorivudin ile birlikte ölümcül toksisite riski vardır (kontrendikedir).
- Bevacizumab: Antikoagülan ve antiagreganlarla birlikte kullanıldığında kanama riski artabilir.
Dikkat edilmesi gereken özel klinik durumlar
- Hiperbilirubinemi/kolestaz: Bilirubin 1.5–2× ULN → irinotekan %20–25 azalt; >2× ULN → irinotekan önerilmez/çok ihtiyatlı.
- Yaşlı/kırılgan: Düşük doz irinotekan veya 5-FU bolusunun atlanması düşünülebilir.
- Tromboemboli öyküsü: Bevacizumab ile kanama/tromboz dengesi; antikoagülasyon bireyselleştirilmeli.
- Gebelik: Bevacizumab kontrendike; üreme çağında etkili kontrasepsiyon.
Doz modifikasyonuna yaklaşım
| Durum | Öneri | Not |
|---|---|---|
| G3–4 nötropeni veya febril nötropeni | Kür ertele; irinotekan −%20–25; 5-FU bolusu atla/azalt; G-CSF profilaksini değerlendir | ANC ≥1500/mm³ ve klinik stabil olduğunda sürdür |
| G≥3 ishal (gecikmiş) | Kür ertele; hidrasyon + loperamid ± oktreotid; düzelince irinotekan −%20 ve/veya 5-FU bolusunu atla | Elektrolit takibi, yeniden alevlenmede ek azaltım |
| Şiddetli mukozit/dermatit (5-FU) | Geçici durdur; düzelince 5-FU −%20–25 | Ağız bakım protokolü |
| Bevacizumab G≥3 hipertansiyon | Kontrole kadar ertele; antihipertansif optimizasyon | Refrakterse kesmeyi düşün |
| Proteinüri ≥2 g/24 h | Bevacizumab durdur; düzelince yeniden değerlendir | Nefroloji görüşü |
| GIS perforasyonu/ciddi kanama/PRES | Bevacizumab kalıcı kes | Acil yönetim |
Kesin doz değişiklikleri kurum protokolleri ve hasta özelliklerine göre bireyselleştirilmelidir.
Yan etki sıklığı ve pratik çözüm ipuçları
>20% Yaygın %10–20 Sık %1–10 Daha az sık <%1 Nadir/ciddi
İrinotekan
| Frekans | Yan etki | İpucu |
|---|---|---|
| >20% | Gecikmiş ishal | Yüksek doz loperamid algoritması; hidrasyon; erken başla |
| >20% | Nötropeni | CBC yakın izlemi; G-CSF profilaksisi yüksek riskte |
| %10–20 | Akut kolinerjik sendrom | İnfüzyonda atropin 0.25–1 mg SC/IV |
| %1–10 | Bulantı-kusma, alopesi, transaminaz ↑ | Antiemetik + destek |
| <%1 | İnterstisyel akciğer hastalığı | Dispne/öksürükte BT ve tedavi arası |
5-Fluorourasil
| Frekans | Yan etki | İpucu |
|---|---|---|
| >20% | Mukozit, el-ayak sendromu | Ağız bakımı; üre-salistik kremler |
| %10–20 | İshal/bulantı-kusma | Erken semptom yönetimi |
| %1–10 | Miyelosupresyon, döküntü | Doz gözden geçirme |
| <%1 | Kardiyotoksisite (iskemik) | Göğüs ağrısında derhal kes + kardiyoloji |
Bevacizumab
| Frekans | Yan etki | İpucu |
|---|---|---|
| >20% | Hipertansiyon, nazal kanama (hafif) | BP kontrolü; lokal önlemler |
| %10–20 | Proteinüri, yara iyileşmesinde gecikme | Dipstick/24h; cerrahi öncesi ≥6 hafta ara |
| %1–10 | Tromboemboli | Risk/profilaksi dengesi |
| <%1 | GIS perforasyonu, ciddi kanama, PRES | Acil değerlendirme; kalıcı kes |
Frekanslar çalışmalara ve kombinasyonlara göre değişkenlik gösterebilir.
FOLFIRI + Bevacizumab, uygun hasta seçimi ve pro-aktif toksisite yönetimi ile mCRC’de güçlü bir seçenektir. Erken dönemde ishal/nötropeni kontrolü ve Bevacizumab’a özgü vasküler risklerin yönetimi; uzun dönem idame (5-FU±Bev) ve uygun sekanslama ile birlikte tedavi başarısını artırır.
Kaynakça
1) Hurwitz H, et al. Bevacizumab with chemotherapy in mCRC. N Engl J Med. 2004.
2) Tournigand C, et al. FOLFIRI vs FOLFOX in mCRC sequencing. J Clin Oncol. 2004 & güncellemeler.
3) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon/Rectal Cancer, v.2025.
4) ESMO Guidelines: Metastatic Colorectal Cancer. Ann Oncol. 2022 ve güncellemeler.
5) Grothey A, et al. Maintenance strategies with FP±Bevacizumab in mCRC. J Clin Oncol. 2012 & güncellemeler.
