Früher Nachweis von Krebs bei der Mutter durch pränatale cfDNA-Analyse: Eine neue Ära der Medizin

Die pränatale genetische Früherkennung ist eine wichtige Technologie, die Schwangeren entscheidende Informationen über die Gesundheit von Fetus und Mutter liefert. Die Analyse zellfreier DNA (cfDNA) ist ein hochempfindliches Verfahren zum Nachweis fetaler Chromosomenanomalien und hat den Bedarf an invasiven Eingriffen um 50-70% verringert. Im klinischen Einsatz wurde jedoch ein weiterer, unerwarteter Nutzen entdeckt: Bestimmte genomische Auffälligkeiten in der cfDNA können auf verborgene Krebserkrankungen der Mutter hinweisen.

Die am 4. Dezember 2024 in NEJM veröffentlichte Untersuchung gehört zu den ersten umfassenden Studien, die das Potenzial der cfDNA-Analyse zum Nachweis mütterlicher Krebserkrankungen systematisch prüfen. Hauptziel war es, Biomarker zu bestimmen, die bei der cfDNA-Analyse festgestellte Chromosomenanomalien mit bösartigen oder gutartigen Zuständen verknüpfen, und ein standardisiertes Untersuchungsprotokoll für diese Personen vorzuschlagen.

Ausgangspunkt: Auffällige oder nicht berichtbare NIPT-Ergebnisse

Die Studie ist Teil des von den US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH) durchgeführten Projekts IDENTIFY . Untersucht wurden cfDNA-Befunde aus 12 nordamerikanischen Laboren.

Die Teilnehmerinnen wurden nach folgenden Kriterien ausgewählt:

• Eingeschlossen wurden Personen mit nichtinvasiver Pränataldiagnostik (NIPT) , deren cfDNA-Ergebnisse auffällig oder nicht berichtbar waren.
• Dies betrifft meist Situationen, in denen eine fetale Aneuploidie nicht beurteilt werden kann oder die Ergebnisse mit einem lebensfähigen Fetus unvereinbar sind.
• Schwangere oder Personen innerhalb von zwei Jahren nach der Geburt.
• Personen ohne bekannte Krebsdiagnose.

NIPT (nichtinvasiver Pränataltest) ist ein nichtinvasiver genetischer Früherkennungstest, der zellfreie DNA (cfDNA) im mütterlichen Blut untersucht. Er erkennt fetale Chromosomenanomalien wie Down-Syndrom (Trisomie 21), Edwards-Syndrom (Trisomie 18) und Pätau-Syndrom (Trisomie 13). Der Test ist meist ab der 10. Schwangerschaftswoche möglich und verringert den Bedarf an invasiven Verfahren wie einer Amniozentese.

Standardisiertes Protokoll zur Krebssuche

Zum Nachweis von Krebs bei den Teilnehmerinnen wurden folgende Methoden eingesetzt:

1. Schnelle Ganzkörper-MRT: In der Schwangerschaft wurde die als sicher geltende Bildgebung ohne Kontrastmittel bevorzugt. Bei nicht schwangeren Personen wurde eine MRT mit Kontrastmittel eingesetzt.
2. Laboruntersuchungen: Blutbild, Stoffwechselprofil und Tumormarker wie CA-125, CEA und CA 19-9.
3. cfDNA-Analyse: Eine genomweite DNA-Analyse wurde nach einem Standardprotokoll durchgeführt.
4. Körperliche Untersuchung: Medizinische und familiäre Vorgeschichte sowie onkologische Symptome wurden erfasst.
5. Erweiterte genetische Beratung: Alle Teilnehmerinnen erhielten eine genetische Beratung.

Das primäre Ziel war die Bestätigung einer Krebsdiagnose mithilfe des Untersuchungsprotokolls. Sekundäre Analysen bewerteten die Rolle genomischer Muster in der cfDNA bei der Bestimmung des Malignitätsrisikos.

Wie wurde die cfDNA analysiert?

Die cfDNA-Analyse erfolgte aus dem peripheren Blut der Mutter und nicht aus dem Fruchtwasser. Dieses bei der pränatalen Früherkennung verbreitete Verfahren wird wegen seines nichtinvasiven Charakters bevorzugt.

Die Analyse umfasste folgende Schritte:

1. Gewinnung der Blutprobe: Peripheres Blut der Mutter wurde in speziellen Röhrchen wie Streck-Röhrchen gesammelt, die die Stabilität zellfreier DNA erhalten.
2. Abtrennung des Plasmas: Die Blutprobe wurde zur Abtrennung des Plasmas zentrifugiert. Die cfDNA befindet sich in diesem Plasmaanteil.
3. Isolierung zellfreier DNA: Die cfDNA wurde aus dem Plasma extrahiert. 90% stammen von der Mutter, meist aus dem blutbildenden System, und 10% vom Fetus über die Plazenta.
4. Bibliotheksvorbereitung und Sequenzierung: Die isolierte cfDNA wurde auf einer genomweiten Plattform mit massiv parallelen Sequenzierungsverfahren untersucht. Bioinformatische Algorithmen erkennen dabei Auffälligkeiten wie chromosomale Zugewinne oder Verluste.

Das nichtinvasive Verfahren kann sowohl Informationen über die fetale Gesundheit, zum Beispiel beim Aneuploidie-Screening, als auch über die mütterliche Gesundheit, etwa beim Nachweis verborgener Krebserkrankungen, liefern. Das geringere Risiko gegenüber invasiven Verfahren wie der Amniozentese ist besonders für Schwangere ein großer Vorteil.

Ergebnisse: Unerwartete Erkenntnisse

Überblick über die Krebsdiagnosen

• Bei 48,6% der 107 Teilnehmerinnen, also bei 52 Personen, wurde Krebs festgestellt.
• Die häufigsten Diagnosen waren:
  • Lymphome (59,6%): 20 Hodgkin- und 11 Non-Hodgkin-Lymphome.
  • Kolorektales Karzinom (17,3%): Bei den meisten Teilnehmerinnen wurde es erst im fortgeschrittenen Stadium erkannt.
  • Brustkrebs (7,7%): Von den 4 diagnostizierten Personen wurde eine im Frühstadium erkannt.
  • Seltene Krebsarten: Nachgewiesen wurden seltene Fälle wie Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nebennierenrindenkarzinom, Ewing-Sarkom und Nierenkrebs.

55,8% der Teilnehmerinnen, also 29 Personen, waren symptomfrei. 25%, also 13 Personen, schrieben ihre Beschwerden der Schwangerschaft zu, etwa wenn Oberbauchschmerzen als Reflux bewertet wurden. Bei den übrigen 19,2% wurden klinische Symptome nicht bemerkt.

HINWEIS: Die hohe Krebsrate von 48,6% erklärt sich dadurch, dass die Teilnehmerinnen nicht zufällig aus der Allgemeinbevölkerung ausgewählt wurden. Das besondere Studiendesign richtete sich an eine bestimmte Gruppe mit Krebsverdacht. Untersucht werden sollte nicht die Krebsprävalenz in der Allgemeinbevölkerung, sondern die Krebshäufigkeit bei Personen mit auffälliger cfDNA-Analyse .

Genomische Muster in der cfDNA-Analyse

Die beobachteten Muster spielten eine entscheidende Rolle bei der Unterscheidung bösartiger und gutartiger Zustände. Die folgende Abbildung zeigt die sechs grundlegenden genomischen Muster, die in der Untersuchung identifiziert wurden:

Erläuterung der Grafiken:

1. Normal (Abbildung A): Ein mit einem euploiden Fetus vereinbares Muster.
2. Chromosomale Zugewinne und Verluste (Abbildung B): Bei 95,9% der Personen mit Krebsdiagnose beobachtet.
3. Chromosomale Zugewinne (Abbildung C): Sie weisen meist auf gutartige Zustände hin, zum Beispiel ein auf die Plazenta begrenztes Mosaik.
4. Chromosomale Verluste (Abbildung D): Bei Personen mit Myomen festgestellt.
5. Mütterliche Kopienzahlvarianten (Abbildung E): Mit klonaler Hämatopoese verbunden.
6. Grenzwertig auffällig (Abbildung F): Unklare Muster mit möglichem Malignitätsrisiko.

Krebsnachweis durch MRT

Die MRT erwies sich als eines der wirksamsten Verfahren zur Beurteilung von Personen mit auffälligen cfDNA-Ergebnissen:

• Sensitivität: 98,0%
• Spezifität: 88,5%

Die folgende Abbildung zeigt typische MRT-Befunde verschiedener Krebsarten und gutartiger Zustände:

Erläuterung:

1. Lymphom (Bildfeld 1): Mediastinale Lymphknotenvergrößerungen und Lungenknoten.
2. Brustkrebs (Bildfeld 2): Eine Brustmasse und vergrößerte Achsellymphknoten wurden festgestellt.
3. Nebennierenrindenkarzinom (Bildfeld 3): Eine Nebennierenmasse und retroperitoneale Lymphknotenvergrößerungen wurden festgestellt.
4. Myom (Bildfeld 4): Ein sehr großes Uterusmyom und ein intrauteriner Fetus wurden dargestellt.

Diskussion: Eine neue Sicht auf das klinische Vorgehen

Krebsnachweis und Behandlung

Die Untersuchung zeigte, wie wichtig eine rasche und umfassende Krebssuche bei Personen mit auffälliger cfDNA-Analyse ist. Insbesondere mehrere chromosomale Zugewinne und Verluste waren mit einem hohen Malignitätsrisiko verbunden.

Zusätzliche Erläuterungen zur Tabelle:

1. Richtig positiv (True Positive): Radiologische oder Laborbefunde, die bei Teilnehmerinnen mit Krebsdiagnose auf eine Krebserkrankung hindeuten.
2. Falsch positiv (False Positive): Radiologische oder Laborbefunde, die bei Teilnehmerinnen ohne Krebsdiagnose fälschlich auf eine mögliche Krebserkrankung hinweisen.
3. Ganzkörper-MRT: Bei 6 Teilnehmerinnen wurde sie nicht abgeschlossen. 3 Krebspatientinnen erhielten eine gezielte Bildgebung. 3 Teilnehmerinnen ohne Krebsdiagnose konnten die MRT nicht abschließen: eine wegen eines fetalen, eine wegen eines plazentaren Befunds und eine wegen eines falsch positiven cfDNA-Ergebnisses.
4. Serumtumormarker: Gemessen wurden CA-125, CA 15-3, CA 27.29, CA 19-9 und das karzinoembryonale Antigen (CEA). Überschritt irgendein Tumormarker den normalen Referenzbereich, wurde dies als „Malignitätsverdacht“ gewertet. Bei zwei Krebspatientinnen und zwei Teilnehmerinnen ohne Krebs wurden keine Tumormarker untersucht.
5. CEA, CA 19-9 und CA 15-3: Diese Marker wurden gesondert bewertet, da sie während der Schwangerschaft bekanntermaßen nicht wesentlich beeinflusst werden. Bei zwei Krebspatientinnen und zwei Teilnehmerinnen ohne Krebs wurden diese Marker nicht analysiert.
6. Stuhlprobe: Insgesamt 27 Teilnehmerinnen, darunter eine mit einer Darmkrebsdiagnose, konnten keine Stuhlprobe abgeben.

Folgende Schwierigkeiten sind jedoch zu beachten:

• Falsch positive Ergebnisse: Manche auffälligen cfDNA-Ergebnisse, etwa ausschließlich Monosomien, können mit gutartigen Zuständen zusammenhängen.
• Verzögertes Eingreifen: Bei den meisten Teilnehmerinnen vergingen zwischen cfDNA-Analyse und Krebsuntersuchung 9,6 Wochen (2-114 Wochen).

Unterschiede und der Bedarf an Standardisierung

Unterschiedliche Technologien und Berichtsverfahren der kommerziellen US-Labore erschweren das klinische Vorgehen. Internationale Standards könnten diese Probleme lösen.

Fazit und Empfehlungen

cfDNA-Analyse und schnelle Ganzkörper-MRT können bei pränatalen Untersuchungen nicht nur wichtige Informationen über die fetale, sondern auch über die mütterliche Gesundheit liefern. Die Studie unterstreicht ihre Bedeutung für den frühen Nachweis verborgener Krebserkrankungen bei Schwangeren. Empfohlen wird:

1. Protokolle für rasches Handeln: Für Personen mit auffälliger cfDNA-Analyse sollte ein schnelles, standardisiertes Untersuchungsprotokoll entwickelt werden.
2. Schulung und Bewusstsein: Das Bewusstsein von Gesundheitsfachkräften für mögliche Ergebnisse der cfDNA-Analyse sollte gestärkt werden.
3. Weiterentwicklung der Technologie: Die bioinformatischen Algorithmen der cfDNA-Analyse sollten so optimiert werden, dass sie malignitätsspezifische Muster empfindlicher erkennen.

Diese Studie ist ein eindrucksvolles Beispiel dafür, wie genetische Technologien die Gesundheitsversorgung verändern können. Weitere Untersuchungen in größeren Populationen könnten die allgemeine Gültigkeit dieser Befunde stärken und ihre Einbindung in die klinische Praxis erleichtern.