Neues ADC Trastuzumab Rezetecan bei HER2+ kolorektalem Krebs senkte das Progressionsrisiko um %67
In diesem Artikel
HORIZON-CRC01: Trastuzumab Rezetecan bei HER2-positivem kolorektalem Krebs
Warum sind neue Therapien bei HER2-positivem kolorektalem Krebs notwendig?
HER2-Positivität bei kolorektalem Krebs kennzeichnet eine biologisch und therapeutisch relevante Untergruppe, die besonders bei RAS-Wildtyp- Tumoren vorkommt. Eine HER2-Amplifikation oder -Überexpression kann der Tumorzelle Wachstumssignale vermitteln und bei einigen Patienten auch mit einer Resistenz gegenüber Anti-EGFR-Therapien zusammenhängen.
In den letzten Jahren haben gegen HER2 gerichtete Therapien bei kolorektalem Krebs zunehmend an Bedeutung gewonnen. Die Kombination Tucatinib + Trastuzumab erhielt nach Chemotherapien eine beschleunigte FDA-Zulassung für RAS-Wildtyp-, HER2-positiven metastasierten kolorektalen Krebs. Trastuzumab Deruxtecan zeigte in Studien wie DESTINY-CRC01 und DESTINY-CRC02, dass der gegen HER2 gerichtete ADC-Ansatz bei dieser Erkrankung klinische Aktivität entfalten kann.
HER2 ist ein Rezeptor für Wachstumssignale, der bei manchen Krebszellen die Vermehrung fördert. Bei kolorektalem Krebs wird HER2-Positivität meist durch IHC 3+ oder IHC 2+ mit positiver In-situ-Hybridisierung definiert. Dies kann darauf hinweisen, dass der Patient von gegen HER2 gerichteten Therapien profitieren könnte.
Was für ein Medikament ist Trastuzumab Rezetecan?
Trastuzumab Rezetecan ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Ein Teil ist der Antikörper, der an die HER2-exprimierende Tumorzelle bindet; der andere enthält eine starke zytotoxische Wirkstoffladung, die in die Zelle transportiert wird. Ziel dieses Ansatzes ist es, HER2-positive Tumorzellen selektiv anzugreifen und eine chemotherapieähnliche Wirkung direkter in die Tumorzelle zu bringen.
In einer vor HORIZON-CRC01 durchgeführten Studie der Phase 1 zeigte Trastuzumab Rezetecan bei HER2-exprimierendem fortgeschrittenem Magen-/GEJ-Krebs und kolorektalem Krebs ein tolerables Sicherheitsprofil und erste Wirksamkeit. In der Untergruppe mit kolorektalem Krebs wurde eine ORR von ungefähr %40 berichtet; dies bildete die rationale Grundlage für die Studie HORIZON-CRC01 der Phase 3.
Ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat verbindet einen Antikörper, der an ein bestimmtes Ziel auf der Tumorzelle bindet, mit einer starken chemotherapieähnlichen toxischen Wirkstoffladung. Trotz seiner gezielten Wirkung ist es nicht frei von Nebenwirkungen. Zytopenien, gastrointestinale Toxizität, Veränderungen der Leberwerte oder bei manchen ADCs Lungentoxizität müssen sorgfältig überwacht werden.
Studiendesign: Wie wurde HORIZON-CRC01 durchgeführt?
HORIZON-CRC01 ist eine in China durchgeführte randomisierte, offene Studie der Phase 3. Eingeschlossen wurden Patienten mit HER2-positivem, RAS/RAF-Wildtyp-fortgeschrittenem kolorektalem Krebs, deren Erkrankung trotz vorausgegangener Chemotherapien mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan fortgeschritten war.
Insgesamt wurden 130 Patienten in die Studie aufgenommen und im Verhältnis 2:1 dem Trastuzumab-Rezetecan- oder Standardtherapiearm randomisiert zugeteilt. Im Standardtherapiearm konnten nach Wahl des Prüfarztes TAS-102, Fruquintinib oder Regorafenib eingesetzt werden. Nach einer Progression war ein Wechsel vom Standardtherapiearm zu Trastuzumab Rezetecan erlaubt.
| Aspekt | Trastuzumab-Rezetecan-Arm | Standardtherapiearm | Klinische Bedeutung |
|---|---|---|---|
| Patientenzahl | 86 Patienten | 44 Patienten | Insgesamt 130 Patienten, Randomisierung 2:1. |
| Behandlung | Trastuzumab Rezetecan 4,8 mg/kg IV, alle 3 Wochen | TAS-102, Fruquintinib oder Regorafenib | Ein gegen HER2 gerichtetes ADC wurde mit den Standardoptionen späterer Therapielinien verglichen. |
| Patientenauswahl | HER2-positiv, RAS/RAF-Wildtyp, fortgeschrittenes CRC | Durch Biomarker ausgewählte Patientengruppe mit therapieresistenter Erkrankung. | |
| Vorbehandlung | Progression nach Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan | Population in später Therapielinie mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten. | |
| Stratifizierung | HER2-Status: IHC 3+ vs. IHC 2+/ISH+; ECOG 0 vs. 1 | HER2-Expressionsstärke und Allgemeinzustand wurden ausgeglichen. | |
| Crossover | Keines | Möglichkeit, nach Progression Trastuzumab Rezetecan zu erhalten | Kann die Reifung und Interpretation der OS-Analyse beeinflussen. |
Patientenmerkmale: intensiv vorbehandelte, durch Biomarker ausgewählte Gruppe
Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 58 , und %64 der Patienten waren Männer. Ein erheblicher Teil hatte zuvor auch zielgerichtete Therapien oder Immuntherapie erhalten: Immuntherapie bei %20, Anti-HER2-Therapie bei %18,5, Anti-VEGF-Antikörper bei %53,8 und Anti-EGFR-Antikörper bei %86,2 der Patienten.
Zentrale Wirksamkeitsergebnisse: deutliche Verbesserung von PFS und ORR
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 9,6 Monate . Laut unabhängiger Bewertungskommission lag das mediane PFS mit Trastuzumab Rezetecan bei 5,5 Monaten, mit Standardtherapie bei 2,8 Monaten . Die HR betrug 0,33, p<0,0001. Das von den Prüfärzten bewertete PFS war ähnlich: 5,6 vs. 2,8 Monate, HR 0,31.
Der Unterschied bei der Ansprechrate war noch eindrucksvoller. Laut unabhängiger Bewertungskommission betrug die objektive Ansprechrate im Trastuzumab-Rezetecan-Arm %40,7, im Standardtherapiearm dagegen nur %4,5 . Dies ist ein wichtiges Signal für Tumorverkleinerung in einer HER2-positiven CRC-Population mit Chemotherapieresistenz und vorausgegangenen Behandlungen in späteren Therapielinien.
| Ergebnis | Trastuzumab Rezetecan | Standardtherapie | Klinische Einordnung |
|---|---|---|---|
| Medianes PFS laut IRC | 5,5 Monate | 2,8 Monate | Primärer Endpunkt positiv; HR 0,33. |
| Medianes PFS laut Prüfärzten | 5,6 Monate | 2,8 Monate | Ergebnis stimmt mit der unabhängigen Bewertung überein. |
| ORR laut IRC | %40,7 | %4,5 | Deutlich höhere Tumoransprechrate. |
| Mediane Ansprechdauer | 4,4 Monate | 3,4 Monate | Längere, aber weiterhin begrenzte Ansprechdauer. |
| OS | Noch nicht ausgereift | Wegen Crossover und kurzer Nachbeobachtung ist es für eine Einordnung des OS noch zu früh. | |
Sicherheit: hämatologische Toxizität im Vordergrund
Die Raten behandlungsbedingter Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren in beiden Armen ähnlich: mit Trastuzumab Rezetecan %48,8, mit Standardtherapie %50,0. Das Toxizitätsprofil unterschied sich jedoch. Die häufigsten hochgradigen Nebenwirkungen im Trastuzumab-Rezetecan-Arm waren hämatologischer Art: Abnahme der Neutrophilenzahl, niedrige Leukozytenzahl, Anämie und niedrige Thrombozytenzahl standen im Vordergrund.
Im Trastuzumab-Rezetecan-Arm wurden zwei behandlungsbedingte Todesfälle berichtet: septischer Schock und Myelosuppression. Dagegen wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse berichtet, die zum Absetzen des Studienmedikaments führten. Dieses Sicherheitsprofil deutet zwar darauf hin, dass das Medikament handhabbar sein könnte, erfordert aber insbesondere hinsichtlich Neutropenie, Infektionen und Knochenmarksuppression eine sorgfältige Überwachung.
Praktische Sicherheitsbotschaft
Obwohl diese Therapie gegen HER2 gerichtet ist, besteht eine ausgeprägte hämatologische Toxizität. Insbesondere wegen des Neutropenie- und Infektionsrisikos sollten vollständige Blutbilder, Aufklärung über Fieber, frühzeitige Prüfung einer Antibiotikatherapie und erforderlichenfalls unterstützende Behandlungen zur Praxis des Zentrums gehören.
Historischer Kontext: Wo steht diese Therapie im Bereich HER2-gerichteter CRC-Behandlungen?
Das Therapiefeld bei HER2-positivem metastasiertem kolorektalem Krebs hat sich in den letzten Jahren rasch entwickelt. Tucatinib + Trastuzumab wurde eine der ersten zielgerichteten Kombinationen, die nach Chemotherapien bei RAS-Wildtyp-, HER2-positivem mCRC zugelassen wurden. Trastuzumab Deruxtecan stützte mit hohen Ansprechraten in den DESTINY-CRC-Studien das Konzept eines gegen HER2 gerichteten ADC. HORIZON-CRC01 leistet nun einen wichtigen Beitrag, indem die Studie ein anderes HER2-ADC, Trastuzumab Rezetecan, in einer randomisierten Studie der Phase 3 gegen die Standardoptionen späterer Therapielinien prüft.
| Ansatz | Patientengruppe | Kernaussage | Bezug zu HORIZON-CRC01 |
|---|---|---|---|
| Tucatinib + Trastuzumab | RAS-Wildtyp, HER2-positives mCRC nach Chemotherapie | Die Kombination aus HER2-TKI + Antikörper erhielt eine beschleunigte FDA-Zulassung. | Eine der zentralen Referenzen für die klinische Relevanz der HER2-Hemmung bei mCRC. |
| Trastuzumab Deruxtecan | HER2-positives fortgeschrittenes mCRC | Hohe Ansprechraten durch den ADC-Ansatz und starke Wirksamkeit insbesondere bei Patienten mit IHC 3+. | Stärkte die biologische Grundlage für die HER2-ADC-Klasse bei CRC. |
| Trastuzumab Rezetecan | HER2-positives, RAS/RAF-Wildtyp-, chemotherapieresistentes fortgeschrittenes CRC | Zeigte in einer randomisierten Studie der Phase 3 Vorteile bei PFS und ORR. | In China in regulatorischer Prüfung; die Reihenfolge der ADCs und die globale Einordnung werden zu diskutieren sein. |
Kritische Betrachtung: Wie lassen sich die Daten ausgewogen interpretieren?
Starke Daten, aber offene Fragen
- PFS und ORR sind stark: HR 0,33 und ORR %40,7 zeigen ein klares Wirksamkeitssignal gegenüber den Standardoptionen späterer Therapielinien.
- Das OS ist noch nicht ausgereift: Wegen des erlaubten Crossovers und der kurzen Nachbeobachtung wird sich der Einfluss auf das Gesamtüberleben erst im weiteren Verlauf klären.
- Die Studie wurde in China durchgeführt: Die globale Übertragbarkeit muss anhand unterschiedlicher Patientenpopulationen und Therapiesequenzen zusätzlich beurteilt werden.
- Der Standardtherapiearm ist heterogen: TAS-102, Fruquintinib und Regorafenib können zwar im gleichen klinischen Kontext eingesetzt werden, haben aber unterschiedliche Toxizitäts- und Wirksamkeitsprofile.
- Begrenzter Anteil mit vorausgegangener Anti-HER2-Therapie: %18,5 der Patienten hatten zuvor eine Anti-HER2-Therapie erhalten. Daher erfordert die Wirksamkeit nach vorausgegangener Behandlung mit Tucatinib-Trastuzumab oder T-DXd eine gesonderte Analyse.
- Ausgeprägte hämatologische Toxizität: Das Neutropenie- und Infektionsrisiko muss besonders bei intensiv vorbehandelten Patienten in später Therapielinie sorgfältig gehandhabt werden.
- Unklare Reihenfolge der HER2-ADCs: Die optimale Reihenfolge zwischen Trastuzumab Deruxtecan, Trastuzumab Rezetecan, TKI + Trastuzumab-Kombinationen und Erstlinienstudien ist noch nicht geklärt.
Botschaft für die klinische Praxis
Die wichtigste praktische Botschaft aus HORIZON-CRC01 ist die Bedeutung einer umfassenden molekularen und immunhistochemischen Untersuchung bei fortgeschrittenem kolorektalem Krebs. HER2-Positivität kann insbesondere bei Patienten mit RAS/RAF-Wildtyp selbst in späteren Therapielinien die Behandlungswahl verändern. Daher sollte bei metastasiertem kolorektalem Krebs neben RAS, BRAF und MSI auch der HER2-Status ein wichtiger Teil des Therapieplans sein.
Wenn Trastuzumab Rezetecan die regulatorischen Zulassungsverfahren erfolgreich durchläuft, könnte es eine neue ADC-Option bei HER2-positivem, chemotherapieresistentem fortgeschrittenem CRC werden. Seine Position in der globalen Praxis wird jedoch zusammen mit der Reihenfolge gegenüber bestehenden HER2-gerichteten Therapien, der Wirksamkeit nach vorausgegangener Anti-HER2-Exposition und dem Sicherheitsprofil bestimmt werden.
Wie lässt sich dies einem Patienten erklären?
„Wenn in Ihrem Kolon- oder Rektumkrebs ein Ziel namens HER2 stark ausgeprägt ist, kommen Medikamente infrage, die speziell gegen dieses Ziel gerichtet sind. In dieser Studie verzögerte eine neue Therapie, die an HER2 bindet und ein starkes Medikament in die Krebszelle bringt, gegenüber Standardmedikamenten späterer Therapielinien das Fortschreiten der Erkrankung und erhöhte die Tumoransprechrate. Wegen möglicher Nebenwirkungen wie niedriger Blutwerte und Infektionsrisiko ist jedoch eine regelmäßige Überwachung erforderlich.“
Akademische Einordnung von Drozdogan
HORIZON-CRC01 liefert wichtige Daten der ASCO 2026, die den klinischen Nutzen der ADC-Klasse bei HER2-positivem kolorektalem Krebs auf dem Niveau einer randomisierten Studie der Phase 3 stärken.
Deutliche Unterschiede wie eine HR von 0,33 beim PFS und eine ORR von %40,7 gegenüber %4,5 zeigen erneut, dass HER2 in dieser Patientengruppe nicht nur ein prognostischer oder mit Resistenz verbundener Marker, sondern ein aktiv behandelbares Ziel ist.
Die genaue Position dieses Medikaments im globalen Therapiealgorithmus wird jedoch erst klar werden, wenn Fragen zum noch nicht ausgereiften OS, zur notwendigen Bestätigung in Populationen außerhalb Chinas, zur Wirksamkeit nach früheren Anti-HER2-Therapien und zur Reihenfolge HER2-gerichteter TKI/ADCs beantwortet sind.
Fazit
HORIZON-CRC01 zeigte, dass Trastuzumab Rezetecan bei HER2-positivem, RAS/RAF-Wildtyp-, chemotherapieresistentem fortgeschrittenem kolorektalem Krebs PFS und ORR gegenüber den Standardoptionen späterer Therapielinien signifikant verbessert. Das mediane PFS betrug 5,5 gegenüber 2,8 Monaten, HR 0,33; die ORR betrug %40,7 gegenüber %4,5 .
Obwohl das Sicherheitsprofil handhabbar erscheint, war die hämatologische Toxizität ausgeprägt. Zwei behandlungsbedingte Todesfälle zeigen, dass das Risiko für Infektionen und Myelosuppression bei Patienten in späteren Therapielinien ernst genommen werden muss. Diese Daten erhöhen die Bedeutung von ADCs bei HER2-positivem kolorektalem Krebs und stärken den Stellenwert der HER2-Testung im Behandlungsplan für metastasiertes CRC weiter.
- ASCO Daily News. Die Studie HORIZON-CRC01 der Phase 3 zeigt einen PFS-Vorteil mit Trastuzumab Rezetecan bei HER2-positivem, chemotherapierefraktärem fortgeschrittenem CRC. 31. Mai 2026.
- ASCO 2026 Abstract 3505. HORIZON-CRC01: Trastuzumab Rezetecan gegenüber Standardtherapie bei HER2-positivem fortgeschrittenem CRC.
- Liu T et al. Trastuzumab Rezetecan bei HER2-exprimierendem fortgeschrittenem Magen-/GEJ-Adenokarzinom und kolorektalem Krebs: Studie der Phase 1. Journal of Clinical Oncology. 2026.
- FDA. Beschleunigte Zulassung von Tucatinib mit Trastuzumab bei RAS-Wildtyp-, HER2-positivem metastasiertem kolorektalem Krebs. 2023.
- Yoshino T et al. Abschließende Ergebnisse von DESTINY-CRC01 zur Untersuchung von Trastuzumab Deruxtecan bei HER2-exprimierendem metastasiertem kolorektalem Krebs. Nature Communications. 2023.
- Raghav K et al. Primäre Ergebnisse von DESTINY-CRC02: Trastuzumab Deruxtecan bei HER2-positivem fortgeschrittenem kolorektalem Krebs. 2024.
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