Noul ADC trastuzumab rezetecan a redus riscul de progresie cu %67 în cancerul colorectal HER2+

HORIZON-CRC01: Trastuzumab rezetecan în cancerul colorectal HER2-pozitiv

De ce sunt necesare tratamente noi în cancerul colorectal HER2-pozitiv?

Pozitivitatea HER2 în cancerul colorectal definește un subgrup relevant biologic și terapeutic, întâlnit în special în tumorile RAS de tip sălbatic . Amplificarea sau supraexpresia HER2 poate transmite celulei tumorale semnale de creștere și, la unii pacienți, poate fi asociată și cu rezistența la tratamentele anti-EGFR.

În ultimii ani, terapiile care țintesc HER2 au devenit tot mai importante în cancerul colorectal. Combinația tucatinib + trastuzumab primise aprobarea accelerată a FDA pentru cancerul colorectal metastatic HER2-pozitiv, RAS de tip sălbatic, după chimioterapii. Trastuzumab deruxtecan a demonstrat, în studii precum DESTINY-CRC01 și DESTINY-CRC02, că abordarea ADC care țintește HER2 poate avea activitate clinică în această boală.

Ce fel de medicament este trastuzumab rezetecan?

Trastuzumab rezetecan este un conjugat anticorp-medicament care țintește HER2. O componentă este anticorpul care se leagă de celula tumorală ce exprimă HER2, iar cealaltă conține o încărcătură citotoxică puternică transportată în interiorul celulei. Scopul acestei abordări este de a ținti selectiv celulele tumorale HER2-pozitive și de a livra mai direct celulei tumorale un efect asemănător chimioterapiei.

În studiul de fază 1 desfășurat înainte de HORIZON-CRC01, trastuzumab rezetecan demonstrase un profil de siguranță tolerabil și eficacitate preliminară în cancerele gastrice/GEJ și colorectale avansate care exprimă HER2. În subgrupul cu cancer colorectal, ORR raportată a fost de aproximativ %40, oferind fundamentul rațional pentru studiul de fază 3 HORIZON-CRC01.

Designul studiului: Cum a fost desfășurat HORIZON-CRC01?

HORIZON-CRC01 este un studiu randomizat, deschis, de fază 3, desfășurat în China. Au fost incluși pacienți cu cancer colorectal avansat HER2-pozitiv, RAS/RAF de tip sălbatic, a căror boală progresase în ciuda chimioterapiilor anterioare cu fluoropirimidină, oxaliplatin și irinotecan.

În total, 130 de pacienți au fost incluși și randomizați în raport 2:1 în brațul trastuzumab rezetecan sau în brațul de tratament standard. În brațul standard se puteau utiliza TAS-102, fruquintinib sau regorafenib, la alegerea investigatorului. După progresie, a fost permisă trecerea din brațul standard la trastuzumab rezetecan.

Caracteristicile pacienților: grup intens pretratat, selectat prin biomarker

Vârsta mediană a pacienților incluși a fost 58 , iar %64 dintre pacienți erau bărbați. O parte importantă primise anterior și terapii țintite sau imunoterapie: imunoterapie în proporție de %20, tratament anti-HER2 de %18,5, anticorpi anti-VEGF de %53,8 și anticorpi anti-EGFR de %86,2 dintre pacienți.

Principalele rezultate de eficacitate: PFS și ORR s-au îmbunătățit semnificativ

Durata mediană de urmărire a fost 9,6 luni . Potrivit comitetului independent de evaluare, PFS mediană a fost, cu trastuzumab rezetecan, 5,5 luni, iar cu tratamentul standard, 2,8 luni . HR a fost 0,33, p<0,0001. PFS evaluată de investigatori a fost asemănătoare: 5,6 vs. 2,8 luni, HR 0,31.

Diferența dintre ratele de răspuns a fost și mai impresionantă. Potrivit comitetului independent de evaluare, rata de răspuns obiectiv în brațul trastuzumab rezetecan a fost %40,7, iar în brațul standard, doar %4,5 . Acesta este un semnal important de micșorare tumorală într-o populație cu CRC HER2-pozitiv rezistent la chimioterapie și tratată în linii ulterioare.

Siguranță: toxicitatea hematologică predomină

Ratele reacțiilor adverse asociate tratamentului de grad 3 sau mai mare au fost similare între cele două brațe: cu trastuzumab rezetecan, %48,8, iar cu tratamentul standard, %50,0. Profilul toxicității a fost însă diferit. Cele mai frecvente reacții adverse de grad înalt în brațul trastuzumab rezetecan au fost hematologice: scăderea numărului de neutrofile, leucopenia, anemia și trombocitopenia au predominat.

În brațul trastuzumab rezetecan au fost raportate două decese asociate tratamentului: șoc septic și mielosupresie. În schimb, nu au fost raportate evenimente adverse asociate tratamentului care să ducă la întreruperea medicamentului de studiu. Deși acest profil sugerează că medicamentul ar putea fi gestionabil, el necesită monitorizare atentă, în special pentru neutropenie, infecții și supresia măduvei osoase.

Context istoric: Ce loc ocupă în domeniul CRC cu terapii anti-HER2?

Domeniul tratamentului cancerului colorectal metastatic HER2-pozitiv a evoluat rapid în ultimii ani. Tucatinib + trastuzumab a fost una dintre primele combinații țintite aprobate după chimioterapii pentru mCRC HER2-pozitiv, RAS de tip sălbatic. Trastuzumab deruxtecan a susținut conceptul de ADC care țintește HER2 prin ratele ridicate de răspuns din studiile DESTINY-CRC. HORIZON-CRC01 aduce o contribuție importantă, testând un alt ADC anti-HER2, trastuzumab rezetecan, la nivel de fază 3 randomizată, față de opțiunile standard din liniile ulterioare.

Lectură critică: Cum interpretăm echilibrat datele?

Mesaj pentru practica clinică

Cel mai important mesaj practic al HORIZON-CRC01 este valoarea evaluării moleculare și imunohistochimice complete în cancerul colorectal avansat. Pozitivitatea HER2, în special la pacienții RAS/RAF de tip sălbatic, poate schimba alegerea tratamentului chiar și în liniile ulterioare. Prin urmare, în cancerul colorectal metastatic, nu doar RAS, BRAF și MSI, ci și statusul HER2 trebuie să fie o parte importantă a planului terapeutic.

Dacă trastuzumab rezetecan obține aprobarea în procesele de reglementare, ar putea deveni o nouă opțiune ADC în CRC avansat HER2-pozitiv, rezistent la chimioterapie. Poziția sa în practica globală va fi însă determinată împreună cu ordinea față de terapiile anti-HER2 existente, eficacitatea după expunerea anterioară anti-HER2 și profilul de siguranță.

Concluzie

HORIZON-CRC01 a arătat că trastuzumab rezetecan îmbunătățește semnificativ PFS și ORR față de opțiunile standard din liniile ulterioare în cancerul colorectal avansat HER2-pozitiv, RAS/RAF de tip sălbatic, rezistent la chimioterapie. PFS mediană a fost 5,5 luni față de 2,8 luni, HR 0,33; ORR a fost %40,7 față de %4,5 .

Deși profilul de siguranță pare gestionabil, toxicitatea hematologică a fost importantă. Două decese asociate tratamentului arată că riscul de infecții și mielosupresie trebuie luat în serios la pacienții din liniile ulterioare. Aceste date sporesc importanța ADC-urilor în cancerul colorectal HER2-pozitiv și consolidează și mai mult rolul testării HER2 în planul de tratament al CRC metastatic.