Новый ADC трастузумаб резетекан снизил риск прогрессирования на 67% при HER2+ колоректальном раке

HORIZON-CRC01: трастузумаб резетекан при HER2-положительном колоректальном раке

Почему при HER2-положительном колоректальном раке нужны новые методы лечения?

HER2-положительный колоректальный рак — подгруппа, встречающаяся особенно среди опухолей с RAS дикого типа и имеющая значение как для биологии, так и для лечения. Амплификация или гиперэкспрессия HER2 может давать опухолевой клетке сигналы роста, а у некоторых пациентов также быть связана с устойчивостью к анти-EGFR терапии.

В последние годы HER2-направленное лечение становится все более заметным при колоректальном раке. Комбинация тукатиниб + трастузумаб получила ускоренное одобрение FDA после химиотерапии при HER2-положительном метастатическом колоректальном раке с RAS дикого типа. Трастузумаб дерукстекан в исследованиях DESTINY-CRC01 и DESTINY-CRC02 показал, что HER2-направленный ADC может проявлять клиническую активность при этом заболевании.

Что представляет собой трастузумаб резетекан?

Трастузумаб резетекан — HER2-направленный конъюгат антитела с лекарством. Он содержит антительную часть, связывающуюся с опухолевой клеткой, экспрессирующей HER2, и мощный цитотоксический груз, доставляемый внутрь клетки. Цель подхода — избирательно воздействовать на HER2-положительные опухолевые клетки и доставлять химиотерапевтический эффект непосредственно к ним.

В исследовании фазы 1, проведенном до HORIZON-CRC01, трастузумаб резетекан показал переносимую безопасность и предварительную эффективность при распространенном HER2-экспрессирующем раке желудка/GEJ и колоректальном раке. В колоректальной подгруппе сообщалась ORR около 40%, что послужило обоснованием исследования HORIZON-CRC01 фазы 3.

Дизайн исследования: как проводилось HORIZON-CRC01?

HORIZON-CRC01 — рандомизированное открытое исследование фазы 3, проведенное в Китае. В него включили пациентов с HER2-положительным распространенным колоректальным раком с RAS/RAF дикого типа, прогрессировавшим несмотря на предшествующую химиотерапию с фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.

Всего включили 130 пациентов и рандомизировали в соотношении 2:1 на трастузумаб резетекан или стандартное лечение. В стандартной группе по выбору исследователя можно было использовать TAS-102, фруквинтиниб или регорафениб. После прогрессирования разрешался переход из стандартной группы на трастузумаб резетекан.

Характеристики пациентов: интенсивно предлеченная группа, отобранная по биомаркеру

Медиана возраста включенных пациентов составляла 58 , а 64% пациентов были мужчинами. Значительная часть пациентов ранее также получала таргетное лечение или иммунотерапию: иммунотерапия %20, анти-HER2 лечение %18,5, анти-VEGF антитела %53,8 и анти-EGFR антитела %86,2 — соответствующие доли предшествующего применения.

Основные результаты эффективности: выраженное улучшение PFS и ORR

Медиана наблюдения составляла 9,6 месяца . По оценке независимого комитета медиана PFS с трастузумабом резетеканом составляла 5,5 месяца, со стандартным лечением — 2,8 месяца . HR составило 0,33, p<0,0001. PFS по оценке исследователя была сходной: 5,6 против 2,8 месяца, HR 0,31.

Различие в частоте ответов было еще более выраженным. По оценке независимого комитета частота объективного ответа в группе трастузумаба резетекана составляла %40,7, а в стандартной группе — лишь %4,5 . Это важный сигнал уменьшения опухоли в популяции HER2-положительного CRC, устойчивого к химиотерапии и ранее леченного в поздних линиях.

Безопасность: гематологическая токсичность на первом плане

Частота связанных с лечением побочных эффектов степени 3 или выше была сходной в двух группах: с трастузумабом резетеканом — %48,8, со стандартным лечением — %50,0. Однако профиль токсичности отличался. В группе трастузумаба резетекана наиболее частые побочные эффекты высокой степени были гематологическими: снижение нейтрофилов, лейкоцитов, анемия и снижение тромбоцитов.

В группе трастузумаба резетекана сообщили о двух связанных с лечением смертях: от септического шока и миелосупрессии. При этом связанных с лечением нежелательных явлений, приведших к отмене исследуемого препарата, не сообщалось. Этот профиль безопасности допускает управляемость лечения, но требует тщательного наблюдения, особенно в отношении нейтропении, инфекции и угнетения костного мозга.

Исторический контекст: место в HER2-направленном лечении CRC

Лечение HER2-положительного метастатического колоректального рака в последние годы быстро развивалось. Тукатиниб + трастузумаб стал одной из первых таргетных комбинаций, одобренных после химиотерапии при HER2-положительном mCRC с RAS дикого типа. Трастузумаб дерукстекан в исследованиях DESTINY-CRC поддержал идею HER2-направленного ADC высокими частотами ответа. HORIZON-CRC01 вносит важный вклад, сравнивая другой HER2 ADC — трастузумаб резетекан — со стандартными вариантами поздних линий в рандомизированном исследовании фазы 3.

Критическое чтение: как сбалансированно интерпретировать данные?

Вывод для клинической практики

Важнейший практический вывод HORIZON-CRC01 — значение комплексного молекулярного и иммуногистохимического обследования при распространенном колоректальном раке. HER2-положительность, особенно при RAS/RAF дикого типа, может изменить выбор лечения даже в поздних линиях. Поэтому при метастатическом колоректальном раке не только RAS, BRAF и MSI, но и статус HER2 должен быть важной частью лечебного маршрута.

Если препарат получит регуляторное одобрение, трастузумаб резетекан может стать новым вариантом ADC при HER2-положительном распространенном CRC, устойчивом к химиотерапии. Его место в глобальной практике, однако, определят последовательность относительно существующего HER2-направленного лечения, эффективность после анти-HER2 терапии и профиль безопасности.

Вывод

HORIZON-CRC01 показало значительное улучшение PFS и ORR с трастузумабом резетеканом по сравнению со стандартными вариантами поздних линий при HER2-положительном распространенном колоректальном раке с RAS/RAF дикого типа, устойчивом к химиотерапии. Медиана PFS составляла 5,5 месяца против 2,8 месяца, HR 0,33; ORR — 40,7% против 4,5% .

Профиль безопасности выглядел управляемым, но гематологическая токсичность была выражена; две связанные с лечением смерти показывают, насколько серьезно следует относиться к рискам инфекции и миелосупрессии в поздних линиях. Эти данные усиливают значение ADC при HER2-положительном колоректальном раке и роль тестирования HER2 в лечебном маршруте метастатического CRC.