Therapieschema mit Anthrazyklin, Cyclophosphamid (AC) und Pembrolizumab
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In diesem Artikel
Was ist die Behandlung mit AC (Anthrazyklin + Cyclophosphamid) + Pembrolizumab?
AC + Pembrolizumabist besonders bei aggressiver verlaufenden Tumoren wie dem triple-negativen Brustkrebs (TNBC) eine intensive Therapieoption, die vor der Operation eingesetzt wird. Sie soll den Tumor verkleinern, das Ausbreitungsrisiko senken und dazu beitragen, dass die Operation erfolgreicher verläuft.
Welche Ziele verfolgt AC + Pembrolizumab?
Diese Behandlung soll:
- den Tumor vor der Operation möglichst stark verkleinern,
- mikroskopisch kleine, mit bloßem Auge unsichtbare Krebszellen unterdrücken,
- langfristig das Risiko eines Wiederauftretens (Rezidivs) senken,
- das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben verlängern.
Dazu werden sowohl klassische Chemotherapeutika als auch eine das Immunsystem stärkende Immuntherapie gemeinsam eingesetzt.
AC-Schema und Pembrolizumab: Wie wirken die eingesetzten Medikamente?
1️⃣ Doxorubicin / Epirubicin (Anthrazyklin): Chemotherapie mit Wirkung durch DNA-Schädigung
Diese Medikamente sind Chemotherapeutika aus der Gruppe der Anthrazykline und wirken, indem sie die DNA der Krebszellen schädigen . Die DNA ist gewissermaßen die „Steuerzentrale“ der Zelle; Schäden an dieser Stelle verhindern eine geordnete Zellvermehrung.
Anthrazykline im Überblick:
- Sie binden an die DNA der Krebszelle und stören ihre strukturelle Integrität,
- erschweren die Reparatur und Vermehrung der Zelle,
- richten sich besonders gegen schnell wachsende Krebszellen.
Bei langfristiger Anwendung und hohen Gesamtdosen ist für diese Medikamente ein Risiko für Herzschäden (Kardiotoxizität) bekannt. Deshalb werden die Dosen sorgfältig geplant und die Herzfunktion bei Bedarf kontrolliert.
2️⃣ Cyclophosphamid: Ein Medikament, das die Erbsubstanz der Krebszelle schädigt
Cyclophosphamid ist ein sogenanntes alkylierendes Zytostatikum . Es fügt der DNA der Krebszelle chemische Bindungen hinzu und verändert dadurch ihre Struktur. Die Zellteilung und -vermehrung werden erschwert, und die Zelle stirbt schließlich ab.
Cyclophosphamid im Überblick:
- Es ist eine „Vorstufe (Prodrug)“, die im Körper, insbesondere in der Leber, aktiviert wird,
- schädigt die DNA der Krebszelle dauerhaft und vermindert deren Vermehrungsfähigkeit,
- kann Nebenwirkungen wie Knochenmarksuppression (sinkende Blutwerte), Blasenreizung (hämorrhagische Zystitis) und Auswirkungen auf die Keimzellen (Risiko einer beeinträchtigten Fruchtbarkeit) verursachen.
3️⃣ Pembrolizumab: Eine Immuntherapie, die das Immunsystem wieder „aufweckt“
Pembrolizumab bindet an den als PD-1 bezeichneten „Bremspunkt“ auf Immunzellen und ist ein monoklonaler Antikörper. Über dieses PD-1/PD-L1-System können Krebszellen Immunzellen gewissermaßen „einschläfern“ und sich so vor ihnen verbergen.
Pembrolizumab unterbricht die Wechselwirkung zwischen PD-1 und PD-L1 auf den Tumorzellen. Dadurch:
- werden Immunzellen wieder aktiv,
- erkennen Krebszellen besser und greifen sie gezielter an,
- wird eine stärkere und länger anhaltende Immunantwort gegen den Tumor unterstützt.
Wie wirken AC + Pembrolizumab zusammen?
Synergie von Immuntherapie und Chemotherapie
Die Stärke dieser Behandlung liegt darin, dass sich Chemotherapie und Immuntherapie gegenseitig ergänzen :
- AC (Anthrazyklin + Cyclophosphamid)tötet Krebszellen direkt ab. Dabei werden aus den zerfallenden Zellen zahlreiche Tumorantigene freigesetzt.
- Diese Antigene signalisieren dem Immunsystem: „Hier befindet sich fremdes und gefährliches Gewebe.“
- Pembrolizumab löst in dieser Situation die „Bremse“ der Immunzellen und hilft ihnen, einen stärkeren und länger anhaltenden Angriff auf Krebszellen einzuleiten.
So sollen sowohl der Primärtumor als auch gegebenenfalls im Körper vorhandene, mikroskopisch verstreute Krebszellen besser kontrolliert werden. Ziel ist es, die Erkrankung bis zur Operation möglichst weit zurückzudrängen und langfristig das Rezidivrisiko zu senken.
Behandlungsziele
- In der neoadjuvanten Phase: Tumorvolumen reduzieren, die Rate pathologischer Komplettremissionen (pCR) erhöhen und die Lymphknotenlast vermindern.
- Chirurgische Strategie: Wenn möglich eine brusterhaltende Operation und eine begrenztere axilläre Dissektion ermöglichen.
- In der adjuvanten/perioperativen Phase: Verbliebene mikrometastatische Erkrankung bekämpfen, das Rezidivrisiko senken und Vorteile bei EFS/DFS und OS erzielen.
- Je nach Ausmaß des neoadjuvanten Ansprechens die Grundlage für eine individuelle postneoadjuvante Behandlung schaffen (z. B. zusätzliche Chemotherapie oder zielgerichtete Wirkstoffe).
- Bei ausgewählten soliden Tumoren außerhalb des TNBC (experimentell/protokollgebunden) das Konzept der Immunchemotherapie anwenden.
Indikationen und Stellenwert in den Leitlinien
- 1) Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) im Frühstadium mit hohem Risiko
- Die KEYNOTE-522-Strategie sieht zunächst Carboplatin + Paclitaxel + Pembrolizumab (4 Zyklen)und anschließend AC + Pembrolizumab (4 Zyklen) vor. Nach der Operation wird für eine bestimmte Zeit adjuvantes Pembrolizumab fortgeführt, bis die gesamte Behandlungsdauer ~1 Jahr beträgt.
- Dieser Ansatz erhöhte die pCR-Rate und zeigte zudem eine signifikante Verbesserung des ereignisfreien Überlebens .
- Leitlinien wie NCCN und ESMO führen dieses perioperative Immunchemotherapieschema als wichtige Option für Hochrisikopatienten mit frühem TNBC und geeigneten klinischen sowie pathologischen Merkmalen auf.
- 2) Andere Brustkrebssubtypen
- Bei HR+ / HER2− oder HER2+ Brustkrebs wird Anthrazyklin + Cyclophosphamid zwar häufig neoadjuvant/adjuvant eingesetzt; die Kombination mit Pembrolizumab gilt bei diesen Subtypen jedoch bisher nicht als routinemäßiger Standard und wird überwiegend im Rahmen klinischer Studien beziehungsweise Protokolle geprüft.
- 3) Andere solide Tumoren
- Bei ausgewählten soliden Tumoren (etwa bestimmten Sarkomsubtypen oder seltenen Tumoren) kann Anthrazyklin + Cyclophosphamid zusammen mit Immuntherapie Gegenstand klinischer Forschung sein. Die routinemäßige Kombination AC + Pembrolizumab ist bei Tumoren außerhalb des Brustkrebses jedoch meist keine Standardtherapie.
Erstattung durch die SGK
- AC-Bestandteile (Doxorubicin/Epirubicin + Cyclophosphamid): Diese Chemotherapeutika werden seit vielen Jahren bei zahlreichen soliden Tumoren, insbesondere Brustkrebs, eingesetzt und gehören üblicherweise zu den von der SGK erstatteten Wirkstoffen. Therapielinie, Indikation, ECOG-Performance-Status und Inhalt des ärztlichen Berichts sind für die Erstattung relevant.
- Pembrolizumab: In der Türkei wurde es für verschiedene Indikationen, insbesondere Lungenkrebs und andere Tumoren, in die Erstattung aufgenommen. Bei einem ECOG-Performance-Status von 0-1 und hohem Rezidivrisiko (Tumorgröße ≥2 cm oder positive axilläre Lymphknoten) wird es bei lokal fortgeschrittenem/frühem triple-negativem Brustkrebs bei Erwachsenen gegen Vorlage eines ärztlichen Berichts erstattet, wenn es neoadjuvant mit anthrazyklin- und carboplatinhaltiger Chemotherapie kombiniert wird. Weitere Erstattungsbedingungen unter: https://www.drozdogan.com/keytruda-pembrolizumab-immunoterapisi-nedir-ne-icin-kullanilir/.
- Bei der Planung von Kombinationen mit kostenintensiver Immuntherapie erleichtern ein Beschluss des multidisziplinären Tumorboards und eine ausführliche Epikrise die Abläufe bei der SGK.
Dosierung und Reihenfolge der Verabreichung
- Pembrolizumab: 200 mg IV, alle 3 Wochen (Tag 1). In einigen Protokollen können 400 mg IV alle 6 Wochen verabreicht werden; neoadjuvant und adjuvant wird eine Gesamtdauer von ~1 Jahr angestrebt.
- Doxorubicin (oder Epirubicin):
- Standard-AC: Doxorubicin 60 mg/m² IV als Bolus, Tag 1.
- In alternativen Schemata kann Epirubicin 90–100 mg/m² bevorzugt werden.
- Cyclophosphamid: 600 mg/m² IV, Tag 1.
- Zyklusabstand: Gewöhnlich alle 3 Wochen, insgesamt 4 Zyklen. Bei ausgewählten Patienten kann ein dosisdichter Ansatz (2 Wochen) mit Unterstützung durch Wachstumsfaktoren für weiße Blutkörperchen bevorzugt werden.
- Allgemeiner Ablauf: Neoadjuvant 4 Zyklen Carboplatin + Paclitaxel + Pembro → 4 Zyklen AC + Pembro → Operation → Adjuvantes Pembro bis zu insgesamt ~1 Jahr Immuntherapie.
Prämedikation & unterstützende Maßnahmen:
- Antiemese: Das AC-Schema hat ein hohes emetogenes Risiko . Empfohlen wird eine Kombination aus einem 5-HT3 -Antagonisten + Dexamethason + NK1-Antagonisten (± Olanzapin).
- G-CSF: Insbesondere bei dosisdichtem AC gilt G-CSF zur Primärprophylaxe als erforderlich.
- Kardiale Überwachung: Vor Anthrazyklinen und nach Erreichen bestimmter kumulativer Dosen wird eine Kontrolle der LVEF mittels Echokardiografie empfohlen.
Untersuchungen vor der Behandlung und Verlaufskontrollen
- Labor: Großes Blutbild, Nierenfunktion (Kreatinin, eGFR), Leberfunktionstests, Elektrolyte, Nüchternglukose, Lipidprofil, Schilddrüsenfunktionswerte (TSH, fT4). Ein Screening auf chronische Infektionen wie HBV/HCV/HIV wird empfohlen.
- Kardiale Beurteilung: Anamnese, körperliche Untersuchung und EKG + Echo (LVEF). Bei hohem kardialem Risiko sollte die kumulative Anthrazyklindosis nach kardiologischer Mitbeurteilung begrenzt werden.
- Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen: ECOG-Status, Diabetes, Hypertonie, chronische Nieren-/Lebererkrankungen sowie frühere Chemotherapie/Bestrahlung müssen berücksichtigt werden.
- Bildgebung: Geeignete Verfahren zur Beurteilung von Brust, Axilla und systemischer Ausbreitung (Ultraschall, MRT, CT, PET-CT usw.). Während der neoadjuvanten Therapie wird das Ansprechen in festgelegten Abständen überprüft.
- Häufigkeit der Kontrollen: Vor jedem Zyklus Blutbild + klinische Chemie; in festgelegten Abständen Schilddrüsenwerte und symptomorientierte Zusatzuntersuchungen; bei Herzbeschwerden erneute Echokardiografie/weitere Diagnostik.
Worauf während der Anwendung zu achten ist
- Paravasationsrisiko (Anthrazyklin): Doxorubicin ist stark gewebeschädigend. Der Venenzugang sollte möglichst über große Venen erfolgen. Bei Schmerzen/Brennen während der Infusion muss diese sofort gestoppt werden. Bei Verdacht auf Paravasation sind örtliche Kühlung und ein geeignetes Antidot (z. B. Dexrazoxan) zu erwägen.
- Hämatologische Toxizität: Leukopenie/Neutropenie und Anämie sind häufig. Bei Fieber ≥38°C und Neutropenie ist von einer febrilen Neutropenie auszugehen, die ein sofortiges Vorgehen erfordert.
- Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen: Bei unzureichender Kontrolle im folgenden Zyklus sollte die Antiemese verstärkt werden (z. B. Olanzapin ergänzen, den Einsatz von NK1 optimieren).
- Immunbedingte Toxizitäten: Während der Pembrolizumab-Phase müssen anhaltender Durchfall, unerklärlich erhöhte Transaminasen, Atemnot/Husten, hartnäckige Müdigkeit, Kopfschmerzen oder Polyurie/Polydipsie sorgfältig auf eine immunbedingte Nebenwirkung (Kolitis, Hepatitis, Pneumonitis, Endokrinopathie) untersucht werden.
- Haarausfall und Körperbild: Anthrazykline verursachen innerhalb kurzer Zeit ausgeprägte Alopezie. Wichtig sind die Planung von Perücke/Kopfbedeckung vor der Behandlung, psychosoziale Unterstützung und bei Bedarf eine psychoonkologische Beratung.
Wechselwirkungen mit Medikamenten
- Doxorubicin/Epirubicin: Sie werden über den Leberstoffwechsel und die Galle ausgeschieden. Vorsicht ist bei der Kombination mit stark lebertoxischen Medikamenten geboten (z. B. bestimmten Azolen, hoch dosiertem Paracetamol). Bei gleichzeitiger Anwendung anderer kardiotoxischer Wirkstoffe (z. B. Trastuzumab) sind Herzkontrollen häufiger erforderlich.
- Cyclophosphamid: Es wird über CYP2B6 und teilweise CYP3A4 metabolisiert. Medikamente, die diese Enzyme induzieren oder hemmen, können die Spiegel aktiver Metaboliten beeinflussen. Wegen der Blasentoxizität ist bei Kombination mit anderen zystotoxischen Wirkstoffen (z. B. Ifosfamid) Vorsicht geboten.
- Pembrolizumab: Ausgeprägte klassische CYP-Wechselwirkungen werden nicht erwartet. Vorsicht ist jedoch bei Röntgenkontrastmitteln, Impfungen und gleichzeitigem Einsatz immunsuppressiver Steroide geboten. Eine langfristige hoch dosierte Steroidtherapie kann die Wirksamkeit der Immuntherapie vermindern (außer zur Behandlung immunbedingter Toxizität sollten unnötige Steroide vermieden werden).
Besondere klinische Situationen, die zu beachten sind
- Herzerkrankung: Bei vorbestehender koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder schweren Herzklappenfehlern sollte die Anthrazyklindosis begrenzt werden; gegebenenfalls sind alternative Schemata ohne Anthrazykline zu erwägen.
- Leberfunktionsstörung: Da Anthrazykline und Cyclophosphamid in der Leber metabolisiert werden, können bei erhöhten Transaminasen/Bilirubin eine Dosisreduktion oder ein Verschieben der Behandlung erforderlich sein.
- Autoimmunerkrankungen: Bei mittelschweren bis schweren aktiven Autoimmunerkrankungen sollte Pembrolizumab wegen des Risikos einer Verschlechterung nur mit großer Vorsicht und nach multidisziplinärer Beurteilung eingesetzt werden.
- Ältere / gebrechliche Patienten: Unter Berücksichtigung von Gebrechlichkeit, Begleiterkrankungen und sozialer Unterstützung können niedrigere Dosen oder größere Behandlungsabstände geplant werden.
- Schwangerschaft und Fruchtbarkeit: Sowohl AC als auch Pembrolizumab bergen erhebliche Risiken in der Schwangerschaft; während der Behandlung und für den empfohlenen Zeitraum danach ist eine wirksame Verhütung erforderlich. Möglichkeiten zum Erhalt der Fruchtbarkeit sollten vor Therapiebeginn besprochen werden.
Vorgehen bei Dosisanpassungen
| Situation | Empfohlenes Vorgehen | Hinweis |
|---|---|---|
| Neutropenie G3–4 oder febrile Neutropenie | Zyklus verschieben; im nächsten Zyklus die AC-Dosis um − 20% reduzieren; G-CSF-Prophylaxe planen. | Wiederaufnahme bei ANC ≥1500/mm³ und klinischer Stabilität. |
| Thrombozytopenie G3–4 | Zyklus verschieben; Dosisreduktion der AC-Bestandteile oder gegebenenfalls einen Zyklus auslassen. | Bei Blutungszeichen unterstützende Maßnahmen (Transfusion usw.). |
| Mukositis / Stomatitis G3–4 | Vorübergehende Therapieunterbrechung; nach Besserung bei AC eine Dosisreduktion um 20% erwägen. | Mundpflegeprotokoll; lokale/topische Unterstützung. |
| Abfall der LVEF (z. B. Rückgang um >10% und LVEF <50%) | Die Anthrazyklintherapie pausieren oder beenden; gemeinsam mit der Kardiologie entscheiden. | Gegebenenfalls kardioprotektive Therapie und engmaschige Kontrolle. |
| Immunbedingte Toxizität G3–4 (Kolitis, Hepatitis, Pneumonitis usw.) | Pembrolizumab sofort stoppen; hoch dosierte Steroide (1–2 mg/kg) beginnen und langsam ausschleichen. | Bei schweren/wiederholten Fällen kann Pembrolizumab dauerhaft abgesetzt werden; die zuständigen Fachrichtungen müssen hinzugezogen werden. |
| Anhaltende immunbedingte Toxizitäten G2 | Kurze Unterbrechung + Steroide in mittlerer Dosis; nach Besserung vorsichtige Wiederaufnahme. | Bei erneutem Auftreten werden eine weitere Unterbrechung und alternative Therapieoptionen geprüft. |
Dosisanpassungen müssen stets Klinikprotokolle, aktuelle Leitlinien und die individuellen Eigenschaften des Patienten berücksichtigen.
Häufigkeit von Nebenwirkungen und praktische Hinweise
>20% Sehr häufig 10–20% Häufig 1–10% Weniger häufig <1% Selten/schwerwiegend
Anthrazyklin + Cyclophosphamid (AC)
| Häufigkeit | Nebenwirkung | Praktischer Hinweis |
|---|---|---|
| >20% | Übelkeit und Erbrechen | Drei- oder vierfache Antiemese für hoch emetogene Schemata; bei unzureichender Wirkung im vorherigen Zyklus Olanzapin ergänzen. |
| >20% | Neutropenie, Anämie | Regelmäßige Blutbildkontrollen; G-CSF; bei Anämie symptomabhängig Erythrozytentransfusion. |
| >20% | Alopezie | Patienten und Familie vorab informieren; Unterstützung mit Perücke/Kopftuch; in einigen Zentren können Kühlhauben erwogen werden. |
| 10–20% | Mukositis / Stomatitis | Mundhygiene, alkoholfreie Mundspülungen; bei schweren Fällen vorübergehende Dosisunterbrechung und parenterale Ernährungsunterstützung. |
| 10–20% | Müdigkeit | Energie einteilen, körperliche Aktivität (leichte Spaziergänge), Schlafhygiene. |
| 1–10% | Kardiotoxizität (LVEF-Abfall) | Kumulative Dosis kontrollieren; bei Symptomen rasche kardiologische Beurteilung; gegebenenfalls Anthrazyklin absetzen. |
| <1% | Sekundäre hämatologische Malignome | Blutbild und klinische Untersuchung in der Langzeitnachsorge; Patienten über das Risiko aufklären. |
Pembrolizumab
| Häufigkeit | Nebenwirkung | Praktischer Hinweis |
|---|---|---|
| >20% | Leichter Hautausschlag, Juckreiz, Müdigkeit | Topische Steroide oder Antihistaminika; Feuchtigkeitspflege; leichtes Bewegungsprogramm. |
| 10–20% | Hypothyreose/Hyperthyreose | TSH/fT4 kontrollieren; bei Hypothyreose Levothyroxin, bei Hyperthyreose geeignete thyreostatische oder symptomatische Behandlung. |
| 1–10% | Immunbedingte Kolitis, Hepatitis | Bei anhaltendem Durchfall oder Bauchschmerzen Stuhluntersuchungen und Bildgebung; frühzeitig Steroide; nach Ausschluss einer Infektion Immunsuppression. |
| 1–10% | Pneumonitis | Bei neuer/zunehmender Atemnot, trockenem Husten und Infiltraten CT; je nach Schweregrad Steroide und Sauerstoff; bei schweren Fällen kann die Immuntherapie dauerhaft abgesetzt werden. |
| <1% | Endokrine Krisen (Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis), neurologische irAE | Sofortiges multidisziplinäres Vorgehen, gegebenenfalls intensivmedizinische Unterstützung; meist dauerhaftes Absetzen der Immuntherapie. |
Fazit
Anthrazyklin + Cyclophosphamid (AC) + Pembrolizumab stellt insbesondere beim frühen TNBC mit hohem Risiko bei richtiger Patientenauswahl, gut organisierter neoadjuvanter und adjuvanter Planung sowie vorausschauendem Toxizitätsmanagement eine wirksame perioperative Immunchemotherapieoptiondar. Für langfristigen Erfolg müssen Operation, Bestrahlung, systemische Behandlung und unterstützende Maßnahmen durch ein multidisziplinäres Team koordiniert werden.
📚 Literaturverzeichnis (Auswahl)
1) Schmid P, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer (KEYNOTE-522). New England Journal of Medicine, 2020 und aktuelle Nachbeobachtungsanalysen.
2) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 2025. Empfehlungen zur neoadjuvanten und adjuvanten Immuntherapie bei triple-negativem Brustkrebs (TNBC) im Frühstadium.
3) ESMO Clinical Practice Guidelines: Early Breast Cancer. Systemische Therapieansätze und aktuelle Empfehlungen für die TNBC-Untergruppe.
4) Produktinformationen der Chemotherapeutika Doxorubicin, Epirubicin und Cyclophosphamid; internationale Leitlinien zu Chemotherapieprotokollen (z. B. eviQ, NCCP).
5) Produktinformation von Pembrolizumab (KEYTRUDA). Indikationen bei Brustkrebs und anderen soliden Tumoren; Abschnitte zur Behandlung immunbedingter Nebenwirkungen.
6) Nationale Leitlinien zur Krebsbehandlung und SGK/SUT-Regelungen: Systemische Therapie bei Brustkrebs und Erstattungsrichtlinien.
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