Warum und wie erfolgen genetische Tests und Genkartierung bei Krebs? Was ist Sequenzierung?

Krebs als genetische Erkrankung

Krebs entsteht durch Veränderungen im Erbgut von Körperzellen. Jede Krebsart, selbst dieselbe Krebsart bei unterschiedlichen Patienten, kann andere genetische Eigenschaften aufweisen. Das Verständnis der Genetik einer individuellen Krebserkrankung ist daher entscheidend, um ihren möglichen Verlauf und die wirksamsten Behandlungsoptionen einzuschätzen.

Genetische Tests ermöglichen, eine genetische Karte des Tumors zu erstellen. Sie hilft zu verstehen, welche Mutationen die Krebszellen tragen, wie diese entstanden sind und wie sie sich während der Behandlung verändern können. Diese durch genetische Sequenzierung gewonnenen Informationen ermöglichen wirksamere Behandlungen und geben Gesundheitsfachkräften Orientierung.

Warum sind genetische Tests wichtig?

Genetische Tests bei Krebs haben mehrere wesentliche Ziele:

• Entwicklung zielgerichteter Behandlungen: Die in Krebszellen nachgewiesenen Mutationen bestimmen, welche Therapien wirksam sein können. Beispielsweise sprechen Lungenkrebspatienten mit EGFR-Mutation auf spezifisch dagegen gerichtete Behandlungen an.

• Überwachung von Therapieresistenzen: Bei manchen Patienten entwickeln Krebszellen eine Behandlungsresistenz. Genetische Analysen helfen, deren Entstehung zu verstehen und alternative Therapien zu entwickeln.

• Früherkennung und Screening: Genetische Tests können helfen, Krebs frühzeitig zu erkennen. Insbesondere lässt sich mit MCED (Multi Cancer Early Detection, also Früherkennung mehrerer Krebsarten) durch Analyse zellfreier DNA (cfDNA) oder zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) die Spur einer Krebserkrankung im Blut nachweisen.

• Bewertung des familiären Risikos: Der Nachweis erblicher Mutationen hilft, das Krebsrisiko der Angehörigen zu beurteilen. So erhöhen BRCA1- oder BRCA2-Mutationen die Anfälligkeit für Brust- und Eierstockkrebs.

Proben für genetische Analysen bei Krebs

Die Art der Probe beeinflusst Qualität und Aussagekraft der Daten bei der Analyse der Krebsgenetik unmittelbar. Die wichtigsten Probenarten sind:

1. Tumorproben

Biopsien aus Krebsgewebe oder operativ entfernte Tumoranteile sind die am häufigsten verwendeten Materialien für genetische Analysen.

• Biopsie: Eine kleine Probe des Tumorgewebes wird entnommen. Dies wird insbesondere bei lokal begrenzten Tumoren bevorzugt.
• Resektion: Operativ entferntes Tumorgewebe ermöglicht umfangreichere genetische Untersuchungen.

Diese Proben werden im pathologischen Labor verarbeitet und anschließend für die Sequenzierung vorbereitet, um das Erbgut der Krebszellen zu untersuchen.

2. Keimbahnproben (erbliche Veränderungen)

Proben aus normalem Gewebe oder Blut des Patienten dienen zum Nachweis von Keimbahnmutationen, also erblichen Mutationen . Ihr Nachweis ermöglicht die Beurteilung genetischer Risiken für die Familie des Patienten.

• Durch den Nachweis von Keimbahnmutationen wie TP53-Mutationen lassen sich beispielsweise das Li-Fraumeni-Syndrom und andere erbliche Krebsprädispositionssyndrome erkennen.

3. Zellfreie DNA (cfDNA)

DNA-Fragmente, die beim Absterben von Krebszellen ins Blut gelangen, bieten eine wichtige Möglichkeit, das Erbgut einer Krebserkrankung zu verstehen. Als nicht invasives Verfahren ist die cfDNA-Analyse nützlich, wenn keine Biopsie möglich ist. Bei metastasiertem Krebs hilft sie außerdem, die genetische Vielfalt verschiedener Tumorregionen zu erfassen.

Was ist genetische Sequenzierung und wie funktioniert sie?

Genetische Sequenzierung analysiert die DNA-Abfolge und ermöglicht so den Nachweis genetischer Varianten. Damit können Mutationen in Krebszellen erkannt werden. Das heute dafür am häufigsten eingesetzte fortgeschrittene Verfahren ist NSG.

1. Ablauf der Sequenzierung

• Zunächst wird die zu untersuchende Probe aus Tumor, Keimbahn oder cfDNA ins Labor geschickt.
• Die Probe wird verarbeitet, um die DNA zu gewinnen und zu reinigen.
• Die DNA-Abfolge wird mit hochsensitiven Geräten bestimmt.
• Die Ergebnisse werden mit bioinformatischer Software ausgewertet.

2. Interpretation der Sequenzierungsergebnisse

Die Ergebnisse gehen über die reine Identifizierung genetischer Mutationen hinaus. Die gewonnenen Daten ermöglichen:

• die Unterscheidung somatischer und erblicher Veränderungen,
• die Bewertung zielgerichteter Behandlungsmöglichkeiten,
• die Überwachung von Veränderungen während der Therapie.

Tumorheterogenität: Die dynamische Natur von Krebs

Das Erbgut eines Tumors ist nicht unveränderlich. Selbst in verschiedenen Bereichen desselben Tumors können unterschiedliche Mutationen vorkommen. Dies wird als „Tumorheterogenität“ bezeichnet.

Heterogenität anhand von Beispielen verstehen

• Von zwei Proben aus unterschiedlichen Tumorregionen kann eine Mutationen in den Genen A und B enthalten, während diese in der anderen fehlen.
• Bei metastasiertem Krebs kann sich eine Probe aus einer Läsion genetisch von anderen Metastasen unterscheiden.

Die Untersuchung mehrerer Proben ermöglicht daher eine genauere genetische Kartierung des Tumors.

Die obige Abbildung fasst einfach zusammen, welche Probenarten zum Verständnis der Krebsgenetik dienen und wie sie zu den Analyseergebnissen beitragen. Die folgenden Erläuterungen helfen, die Abbildung besser zu verstehen:

1. Tumorproben (orange)

   • Tumorprobe #1: Dies ist die erste Biopsieprobe oder ein operativ entnommenes Tumorgewebestück. Sie erlaubt die Analyse genetischer Mutationen der Krebszellen. Die orangefarbenen Sterne in der Abbildung kennzeichnen die in dieser Tumorprobe nachgewiesenen somatischen Mutationen.
   • Tumorprobe #2: Diese zweite Probe stammt aus einem anderen Bereich desselben Tumors oder aus einer Metastase. Die Abbildung verdeutlicht, dass sie andere Mutationen enthalten kann, der Tumor heterogen aufgebaut ist und sich Mutationen mit der Zeit verändern können.

2. Keimbahnproben (violett)

   • Keimbahn-DNA (normales Gewebe oder Blut): Keimbahnproben aus gesundem Gewebe außerhalb des Tumors oder aus Blut dienen dem Nachweis erblicher Mutationen. Dass die Keimbahnprobe keine orangefarbenen Sterne enthält, zeigt in der Abbildung, dass diese Mutationen nicht erblich sind, sondern während der Krebsentwicklung entstanden.

3. Probe zellfreier DNA (cfDNA, DNA im Blut)

   • cfDNA-Probe: Es handelt sich um DNA-Fragmente, die von Tumorzellen in den Blutkreislauf freigesetzt werden. In der Abbildung enthält die cfDNA-Probe eine Mischung der Mutationen aus den Tumorproben. Dies verdeutlicht das Potenzial der cfDNA, das genetische Gesamtprofil des Krebses und Mutationen aus allen Tumorregionen zu erfassen.

4. Tumorheterogenität

   • Die schematische Darstellung oben rechts unterstreicht die dynamische und heterogene Natur von Krebs. Die genetischen Unterschiede zwischen Tumorprobe #1 und #2, beispielsweise verschiedene Mutationen in den Genen A, B und C sowie eine neue Mutation im Gen F, stehen für die Veränderungen im Zeitverlauf. Dies erklärt, warum die Analyse mehrerer Tumorproben für die Behandlungsplanung wichtig ist.

Unterschied zwischen erblichen und somatischen Mutationen

Bei Krebs gibt es zwei grundlegende Arten genetischer Mutationen:

1. Erbliche Mutationen (Keimbahn): Sie sind in allen Körperzellen vorhanden und können innerhalb der Familie weitergegeben werden.
2. Somatische Mutationen: Sie entstehen nur in Krebszellen und stehen mit Umweltfaktoren in Verbindung.

Einfluss auf die Behandlung

• Erbliche Mutationen erfordern neben zielgerichteten Behandlungen eine genetische Beratung.
• Somatische Mutationen sind entscheidend, um die Entstehung einer Krebserkrankung zu verstehen.

Zellfreie DNA: Eine Technologie der Zukunft

Die Analyse zellfreier DNA ist ein revolutionäres Verfahren der Krebsgenetik. Ihre Vorteile sind:

• Sie ist nicht invasiv und erfolgt durch einen Bluttest.
• Sie liefert bei metastasiertem Krebs ein genetisches Gesamtprofil des Tumors.
• Sie kann zur Überwachung des Therapieansprechens oder zur frühen Erkennung eines Rückfalls eingesetzt werden.

Die Technologie hat jedoch weiterhin Einschränkungen. Für eine breitere klinische Anwendung ist weitere Forschung erforderlich.

Zukunft genetischer Analysen bei Krebs

Genetische Analysen bilden einen Grundpfeiler der personalisierten Krebsmedizin. Künftig werden entwickelt:

• noch empfindlichere genetische Tests,
• breit eingesetzte Analysen zellfreier DNA zur Früherkennung,
• Algorithmen, die Therapieresistenzen im Voraus erkennen können.

Fazit

Genetische Tests zählen zu den leistungsfähigsten Instrumenten der modernen Krebsmedizin. Sie ermöglichen nicht nur individuell abgestimmte Behandlungsoptionen, sondern helfen auch, die dynamische Natur von Krebs zu verstehen und wirksamere Strategien zu entwickeln. Eine korrekte Interpretation der Analysen im individuellen Kontext des Patienten ist jedoch entscheidend. Die Testergebnisse bieten Patienten und Gesundheitsfachkräften eine hoffnungsvolle Perspektive im Kampf gegen Krebs.