Was ist eine Kaplan-Meier-Kurve und wie liest man sie? Überlebensdaten bei Krebs verstehen

Zu den wichtigsten Größen für die Beurteilung einer Krebsbehandlung in klinischen Studien gehört der gewählte Endpunkt (Endpoint). In frühen Studien stehen tumorvolumenbezogene Kennzahlen wie die objektive Ansprechrate (ORR) im Mittelpunkt. In späteren Studienphasen werden Überlebenszeiten wieprogressionsfreies Überleben und Gesamtüberlebenwichtiger. Zunehmend zählen in der modernen Onkologie aber auch Auswirkungen auf Lebensqualität, Verträglichkeit und langfristigen Nutzen.

Besonders im Zeitalter von Immuntherapie, Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) und zielgerichteter Behandlung bieten deshalb zusätzliche Endpunkte wie Krankheitskontrollrate (DCR), klinische Nutzenrate (CBR), gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL), Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) und Ansprechdauer (DoR) eine differenziertere Messung klinischer Wirksamkeit über die klassischen Größen PFS und OS hinaus.

Zu Beginn der klinischen Onkologie wurde zur Wirksamkeitsmessung ausschließlich die Sterblichkeit herangezogen. Besonders bei langsam verlaufenden Krebsarten oder langer Nachbeobachtung erkannte dieser Ansatz Therapieunterschiede jedoch nicht früh genug. Die 1958 von Edward L. Kaplan und Paul Meier entwickelte Kaplan-Meier-Methode revolutionierte als wegweisendes Verfahren zur statistischen Analyse zeitabhängiger Ereignisse die Onkologie.

Die Kaplan-Meier-Kurve berücksichtigt für jeden Patienten die Lebenszeit oder die Zeit bis zu einem Ereignis und nutzt dabei die Zensierung (Censoring). So bleiben auch Menschen in der Analyse, bei denen das Ereignis noch nicht eingetreten ist, die also etwa noch leben oder keine Progression haben. Damit lassen sich die zeitabhängigen Daten aller Teilnehmer nutzen und Überlebenswahrscheinlichkeiten genauer schätzen.

Aus diesem Ansatz entstanden neue Endpunkte für unterschiedliche klinische Fragen. Während in der Chemotherapieära der 1980er-Jahre das Gesamtüberleben (OS) als Goldstandard galt, rückten mit zielgerichteten Therapien seit den 1990er-Jahren Zwischenendpunkte wie progressionsfreies Überleben (PFS) und Zeit bis zur Progression (TTP) in den Vordergrund. Heute können Immuntherapie und biologische Wirkstoffe Erkrankungen lange stabil halten, ohne sie vollständig zu beseitigen. Dies führte zu Kennzahlen wie Krankheitskontrollrate (DCR), klinische Nutzenrate (CBR) und Ansprechdauer (DoR) als zusätzlichen Messgrößen.

Wirksamkeit wird damit auch durch Dauer der Krankheitskontrolle, Lebensqualität und Verträglichkeit definiert. Diese Entwicklung ist ein wesentlicher Meilenstein auf dem Weg zu patientenzentrierter klinischer Forschung.

Fortgeschrittene statistische Modelle bewerten heute mehrere Endpunkte gemeinsam und berechnen mit Verfahren wie gemeinsamer Überlebensmodellierung (Joint Survival Modeling) oder Mehrendpunktanalysen (Multi-Endpoint Analysis) den gesamten klinischen Effekt. So lässt sich der tatsächliche Wert einer Behandlung für Patienten umfassender messen.

Klinische Endpunkte mit Beispielen

• 1. Disease Control Rate (DCR) – Krankheitskontrollrate:
  Anteil der Patienten mit vollständigem oder partiellem Ansprechen beziehungsweise stabiler Erkrankung. In der Studie KEYNOTE-158 betrug die DCR unter Pembrolizumab bei soliden Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) beispielsweise 33 %.
• 2. Clinical Benefit Rate (CBR) – klinische Nutzenrate:
  Anteil mit vollständigem oder partiellem Ansprechen oder mindestens 24 Wochen stabiler Erkrankung. Besonders bei hormonrezeptorpositivem metastasiertem Brustkrebs beschreibt dieser Wert die Wirksamkeit endokriner Therapien.
• 3. Health-Related Quality of Life (HRQoL) – gesundheitsbezogene Lebensqualität:
  Gemessen mit Fragebögen wie EORTC QLQ-C30 oder FACT-G. In CheckMate-214 verbesserte etwa Nivolumab plus Ipilimumab die HRQoL gegenüber Sunitinib signifikant.
• 4. Landmark Overall Survival – Überleben zu einem festgelegten Zeitpunkt:
  Anteil der nach 12 oder 24 Monaten lebenden Patienten. Besonders in frühen Phase-II-Studien ein rasch verfügbarer Wirksamkeitsindikator.
• 5. Time to Treatment Failure (TTF) – Zeit bis zum Behandlungsversagen:
  Zeit bis zum Therapieabbruch wegen Progression, Toxizität, Patientenwunsch oder Tod. In Real-World-Daten zur Beurteilung der Verträglichkeit verwendet.
• 6. Time to Next Treatment (TTNT) – Zeit bis zur nächsten Behandlung:
  Zeit bis zum Wechsel von einer Therapie zur nächsten. Wichtig etwa bei indolenten Lymphomen oder metastasiertem Darmkrebs zur Beurteilung der anhaltenden Wirkung einer Erhaltungstherapie.
• 7. Duration of Clinical Benefit (DoCB) – Dauer des klinischen Nutzens:
  Zeitraum stabiler Erkrankung oder anhaltenden Ansprechens. Er spiegelt den Langzeitnutzen bei Patienten mit einem Plateau nach Immuntherapie wider.
• 8. Duration of Response (DoR) – Ansprechdauer:
  Zeit vom vollständigen oder partiellen Ansprechen bis zur Progression. In DESTINY-Breast03 wurde im Trastuzumab-Deruxtecan-Arm etwa eine mediane DoR von 25,1 Monaten berichtet, mit deutlichem Vorteil gegenüber Chemotherapie.

Die Überlebensanalyse gehört zu den grundlegenden statistischen Werkzeugen moderner klinischer Forschung. Die Kaplan-Meier-Methode (K–M)ist seit ihrer Beschreibung durch Edward Kaplan und Paul Meier 1958 Standard in der Onkologie. Sie berechnet schrittweise die Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses wie Progression, Rückfall oder Tod im Zeitverlauf und erzeugt Kurven zur Darstellung der Überlebenswahrscheinlichkeit.

Die K–M-Kurve berücksichtigt alle Patientendaten. Scheidet jemand vor dem untersuchten Ereignis aus der Beobachtung aus, etwa wegen Verlusts der Nachbeobachtung, Tod aus anderer Ursache oder frühzeitigen Studienausstiegs, wird die Person alszensiert (censored)bezeichnet. Zensierung beeinträchtigt die Überlebensanalyse nicht, da die Methode den Beitrag bis zu diesem Zeitpunkt erhält. So kommt das Modell den realen Bedingungen besonders nahe.

1. Aufbau und Interpretation der Kurve

Kaplan-Meier-Kurven verlaufen typischerweise stufenförmig. Jede Stufe steht für ein Ereignis bei einem Patienten. Mit der Zeit sinkt die Kurve, während die Wahrscheinlichkeit eines eingetretenen Ereignisses steigt. Der Zeitpunkt, an dem die Kurve 50 % erreicht, heißt mediane Überlebenszeit . Zu diesem Zeitpunkt ist die Hälfte der Population noch ohne das untersuchte Ereignis.

2. Vergleich zweier Kurven: Log-Rank-Test und Hazard Ratio

Zum Vergleich der Überlebenskurven zweier Therapiearme wird am häufigsten der Log-Rank-Testverwendet. Er untersucht, ob sich die Ereignisraten beider Gruppen über die Zeit signifikant unterscheiden. Liegt der ermittelte p-Wert unter 0.05, gilt der Unterschied als statistisch signifikant.

Zusätzlich wird in Überlebensanalysen die Hazard Ratio (HR) verwendet. Sie beschreibt das relative Risiko eines Ereignisses wie Tod oder Progression im Behandlungsarm gegenüber dem Kontrollarm:

• HR = 1 → kein Unterschied zwischen den Gruppen.
• HR < 1 → geringeres Ereignisrisiko im Behandlungsarm, etwa HR=0.70 → 30 % Risikoreduktion.
• HR > 1 → erhöhtes Ereignisrisiko im Behandlungsarm.

3. Klinischer Wert von Kaplan-Meier-Kurven

Kaplan-Meier-Kurven sind zugleich klinische Werkzeuge, um die zeitliche Dynamik einer Wirkung zu verstehen. Besonders bei Immuntherapien zeigt derPlateau-Effektmit langfristig stabil hoher Überlebensrate eine dauerhafte Krankheitskontrolle bei manchen Patienten. Dies ist unter klassischer Chemotherapie selten und weist auf eine Untergruppe mit langem Immuntherapieansprechen hin.

Die Kurven werden auch für Zwischen- und Untergruppenanalysen genutzt. Getrennte Vergleiche PD-L1-positiver und -negativer Gruppen können etwa zeigen, bei welchem molekularen Profil eine Therapie besser wirkt.

4. Grafische Darstellung

Klinische Endpunkte stehen auch im Zentrum der Arzneimittelzulassung. Zeigt ein Endpunkt einen tatsächlichen Patientennutzen, besitzt dies für FDA und EMA sowie die Gesundheitsökonomie höchste Evidenzbedeutung.

1. FDA-Perspektive: der Surrogatendpunkt

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) definierte seit 1992 für beschleunigte Krebsmedikamentenzulassungen offiziell den Surrogatendpunkt als indirekte Messgröße. Auch ohne direkte Messung der Lebenszeit kann ein Endpunkt (etwa Tumorverkleinerung, PFS oder DoR) bei starker Korrelation mit dem Gesamtüberleben (OS) den klinischen Nutzen mit vertretbarer Sicherheit vorhersagen.

Auf diesem Prinzip beruht die beschleunigte Zulassung (Accelerated Approval) . Beispiele:

• Pembrolizumab (Keytruda®) erhielt bei MSI-H- oder TMB-high-soliden Tumoren anhand der objektiven Ansprechrate (ORR) und DoR eine beschleunigte Zulassung.
• Trastuzumab Deruxtecan wurde aufgrund hoher Werte in DESTINY-Breast01 bei DoR und DCR früh zugelassen; später erfolgte anhand von OS-Daten die reguläre Zulassung.
• Lenvatinib + Pembrolizumab wurde beim Endometriumkarzinom anhand von PFS und CBR im Zulassungsverfahren beurteilt.

Die FDA bezeichnet solche Zulassungen als „intermediate clinical benefit“, also intermediären klinischen Nutzen, und verlangt für die reguläre Zulassung ausgereifte harte Endpunkte wie OS oder Lebensqualität.

2. EMA-Ansatz: bedingte Marktzulassung

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) verwendet seit 2006 entsprechend die Conditional Marketing Authorization als bedingte Zulassung. Bei kleinen Populationen oder dringendem ungedecktem Bedarf kann sie frühe Endpunktdaten wie PFS, DoR oder HRQoL als ausreichend ansehen. Der Hersteller muss jedoch innerhalb einer Frist endgültige OS- oder Langzeitsicherheitsdaten vorlegen.

Beispielsweise:

• Nivolumab erhielt 2015 bei metastasiertem Nierenzellkarzinom anhand von PFS und HRQoL eine bedingte EMA-Zulassung, die 2017 anhand von OS-Daten regulär wurde.
• Sacituzumab Govitecan erhielt beim TNBC wegen hoher DoR im Jahr 2021 eine beschleunigte EMA-Zulassung.

3. Aktuelle Trends: kombinierte Endpunkte und Real-World-Daten

Zulassungsbehörden bevorzugen zunehmend mehrdimensionale Wirkungsmaße. Zusammengesetzte Endpunkte (Composite Endpoints) bewerten PFS, HRQoL und Toxizität gemeinsam. Zudem liefern Real-World-Evidenz (RWE) und Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) über randomisierte Studien hinaus wertvolle Informationen zur Wirksamkeit im Alltag.

In KEYNOTE-091 zeigte adjuvantes Pembrolizumab beispielsweise ein überlegenes PFS. Obwohl OS-Daten noch nicht ausgereift waren, floss eine langfristig stabile HRQoL in die Entscheidung ein.

4. Auswirkungen auf die Praxis

Onkologen fragen deshalb bei der Therapiewahl neben der Lebensverlängerung zunehmend nach der Lebensqualität. Gerade bei palliativer und fortgeschrittener Erkrankung sind Ansprechdauer (DoR) oder Zeit zwischen Behandlungen (TTNT) hilfreich, um Lebensqualität und Therapiebelastung auszubalancieren.

Diese Kennzahlen beeinflussen auch gesundheitspolitische Erstattungsentscheidungen. Die türkische Sozialversicherung SGK orientiert sich besonders bei Immuntherapie und zielgerichteten Medikamenten an den klinischen Endpunkten internationaler Zulassungsbehörden.

Kaplan-Meier-Kurven und klinische Endpunktesind über Zahlenwerkzeuge hinaus eine Sprache, um das biologische Verhalten einer Erkrankung im Zeitverlauf zu verstehen. Die Onkologie fragt heute auch, welche Patienten wie lange unter Kontrolle blieben und wie ihre Lebensqualität dabei war. PFS, OS, DoR, CBR und HRQoL stehen deshalb im Zentrum klinischer Entscheidungen.

Kaplan-Meier-Kurven machen die Dauerhaftigkeit einer Wirkung sichtbar. Frühe Trennung zeigt rasche Wirksamkeit; ein später lang anhaltender paralleler Verlauf spiegelt den Plateau-Effekt und eine Untergruppe mit langem Ansprechen auf Immuntherapie wider. Die Darstellung bildet damit auch biologische Mechanismen klinisch ab.

Heute suchen FDA und EMAim Zulassungsverfahren weit mehr als eine eindimensionale Überlebensaussage. Dauer der Krankheitskontrolle, erhaltene Lebensqualität und nachhaltiges Ansprechen sind zur neuen regulatorischen Sprache geworden. Damit erhält patientenzentrierte Krebstherapie ein statistisches Fundament.

Mehr Real-World-Daten und digitale Nachsorgesysteme erweitern die klassischen Endpunkte. Aus elektronischen Gesundheitsakten abgeleitete Größen wie Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) oder progressionsfreies Überleben im Versorgungsalltag (rwPFS) ergänzen inzwischen klinische Studiendaten.

Auch ethisch ist der Wandel bedeutsam. Statistische Signifikanz allein genügt zunehmend nicht; entscheidend ist klinische Relevanz, die sich in der Lebensqualität niederschlägt. Studien lassen sich dadurch auch aus menschlicher Perspektive beurteilen.

Literaturverzeichnis

• FDA Oncology Center of Excellence. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. 2024 Update.
• Broglio KR et al. “Understanding clinical trial endpoints and their implications for clinical practice.” J Clin Oncol. 2023;41(2):115–124.
• Schwartz LH et al. RECIST 1.1 — “Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.” Eur J Cancer 2022;163:20–28.
• EMA Guidelines on the Evaluation of Anticancer Medicinal Products in Man. EMEA/CHMP/205/95 Rev.6, 2023.