Что такое кривая Каплана–Мейера и как ее читать? Руководство по интерпретации данных о выживаемости при раке

Один из ключевых факторов, по которым в клинических исследованиях оценивают успех лечения рака, — выбранная конечная точка. В клинических исследованиях ранних фаз на первый план выходят показатели, основанные на объеме опухоли, такие как частота объективного ответа (ORR) , а в исследованиях поздних фаз большее значение приобретают показатели выживаемости (выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость). Однако в современной онкологии все важнее становится влияние лечения не только на продолжительность жизни, но и на ее качество, переносимость и долгосрочную пользу.

Поэтому, особенно в эпоху иммунотерапии, конъюгатов антитело–лекарство (ADC) и таргетной терапии, дополнительные конечные точки, такие как частота контроля заболевания (DCR), частота клинической пользы (CBR), качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), время до следующего лечения (TTNT) и длительность ответа (DoR) , позволяют более точно оценивать клиническую эффективность, выходя за пределы классических PFS и OS.

Если обратиться к истории клинической онкологии, первоначально для оценки эффективности лечения использовали только смертность . Однако такой подход не позволял рано выявлять различия между методами лечения, особенно при медленно протекающих опухолях или необходимости длительного наблюдения. Поэтому разработанный в 1958 году Edward L. Kaplan и Полом Мейером метод Каплана–Мейера стал прорывным способом статистического анализа событий во времени и произвел революцию в онкологии.

Кривая Каплана–Мейера оценивает продолжительность жизни или время до события у каждого пациента по отдельности и использует понятие «цензурирование». Оно позволяет учитывать в анализе людей, у которых событие пока не произошло (например, пациент жив или прогрессирования нет). Таким образом, в клинических исследованиях данные всех участников оцениваются с учетом времени, что позволяет точнее определять показатели выживаемости.

Этот статистический подход со временем позволил разработать новые конечные точки, отвечающие на различные клинические вопросы. В 1980-е годы, в эпоху химиотерапии, общая выживаемость (OS) считалась «золотым стандартом», а с 1990-х годов, с появлением таргетной терапии, на первый план вышли промежуточные конечные точки, такие как выживаемость без прогрессирования (PFS) и время до прогрессирования (TTP) . Сегодня благодаря иммунотерапии и биологическим препаратам заболевание у некоторых пациентов может долго оставаться стабильным, даже если оно полностью не исчезает. Это привело к появлению таких новых показателей, как частота контроля заболевания (DCR), частота клинической пользы (CBR) и длительность ответа (DoR) .

Таким образом, понятие «эффективность» стало определяться не только продолжительностью жизни, но и длительностью контроля заболевания, качеством жизни и переносимостью лечения. Эта эволюция — одна из ключевых вех перехода клинических исследований к подходу, ориентированному на пациента.

Современные статистические модели оценивают одновременно несколько конечных точек, а не одну, и рассчитывают совокупный клинический эффект с помощью таких методов, как совместное моделирование выживаемости или анализ нескольких конечных точек . Благодаря этому реальную ценность лечения для пациента можно измерять более полно.

Клинические конечные точки и примеры из практики

• 1. Частота контроля заболевания (DCR):
  Доля пациентов, у которых на фоне лечения наблюдаются полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания. Например, в исследовании KEYNOTE-158 при солидных опухолях с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) у получавших пембролизумаб DCR составила 33%.
• 2. Частота клинической пользы (CBR):
  Доля пациентов с полным или частичным ответом либо стабилизацией заболевания в течение как минимум 24 недель. Этот показатель особенно часто используют для оценки эффективности эндокринной терапии при гормон-рецептор-положительном метастатическом раке молочной железы.
• 3. Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL):
  Измеряется с помощью опросников, таких как EORTC QLQ-C30 или FACT-G. Например, в исследовании CheckMate-214 комбинация ниволумаба и ипилимумаба обеспечила значимое улучшение HRQoL по сравнению с сунитинибом.
• 4. Общая выживаемость в определенный момент времени:
  Показывает долю пациентов, живых на 12-м или 24-м месяце. Особенно в исследованиях ранней фазы II рассматривается как быстрый показатель эффективности.
• 5. Время до неудачи лечения (TTF):
  Время до прекращения лечения по таким причинам, как прогрессирование, токсичность, желание пациента или смерть. Используется для оценки переносимости лечения по данным реальной практики.
• 6. Время до следующего лечения (TTNT):
  Время до перехода с одного лечения на следующее. Например, при индолентных лимфомах или метастатическом колоректальном раке важно для оценки устойчивости клинического эффекта поддерживающей терапии.
• 7. Длительность клинической пользы (DoCB):
  Период длительной стабилизации заболевания или сохранения ответа. Отражает долгосрочную пользу у пациентов, у которых после иммунотерапии наблюдается «эффект плато».
• 8. Длительность ответа (DoR):
  Время от достижения полного или частичного ответа до прогрессирования. Например, в исследовании DESTINY-Breast03 в группе трастузумаба дерукстекана медиана DoR составила 25,1 месяца, что обеспечило выраженное преимущество перед химиотерапией.

Анализ выживаемости — один из основных статистических инструментов современных клинических исследований, а метод Каплана–Мейера (К–М) с момента его описания Эдвардом Капланом и Полом Мейером в 1958 году стал стандартом клинической онкологии. Он пошагово рассчитывает вероятность наступления определенного события (например, прогрессирования, рецидива или смерти) с течением времени в группе пациентов, формируя кривые, которые наглядно представляют «вероятность выживания».

В отличие от классических статистических анализов, кривая К–М учитывает данные всех пациентов. Если пациент выбывает из наблюдения до наступления события (например, из-за потери контакта, смерти по другой причине или досрочного выхода из исследования), его данные обозначают как «цензурированные». Цензурирование не нарушает анализ выживаемости в исследовании, поскольку метод Каплана–Мейера сохраняет вклад этих людей до соответствующего момента. В этом отношении он является статистической моделью, наиболее близкой к условиям реальной жизни.

1. Структура кривой и ее интерпретация

Кривая Каплана–Мейера обычно имеет форму ступеней с вертикальными спусками. Каждая ступень соответствует моменту наступления события у пациента. По мере продвижения по оси времени кривая постепенно опускается, что отражает рост вероятности события. Точка, в которой кривая достигает уровня 50%, определяется как медиана выживаемости . Этот показатель означает «время, в течение которого половина популяции еще живет без наступления события».

2. Сравнение двух кривых: логранговый тест и отношение рисков

При сравнении кривых выживаемости двух групп лечения в клинических исследованиях чаще всего используют логранговый тест. Он анализирует, различается ли статистически значимо частота наступления событий в двух группах на протяжении времени. Если полученное p-значение ниже 0,05, различие между группами считается статистически значимым.

Кроме того, в анализе выживаемости используют понятие отношение рисков (HR) . HR показывает риск наступления события (например, смерти или прогрессирования) в группе лечения по отношению к контрольной группе:

• HR = 1 → Различий между двумя группами нет.
• HR < 1 → Риск события в группе лечения снижен (например, HR=0,70 → снижение риска на 30%).
• HR > 1 → Риск события в группе лечения повышен.

3. Клиническая ценность кривых Каплана–Мейера

Кривые Каплана–Мейера — не только статистическое представление, но и клинический инструмент для понимания динамики эффективности лечения во времени. Наблюдаемый на кривых, особенно при иммунотерапии, «эффект плато» (высокая доля выживших, долго остающаяся стабильной) свидетельствует о длительном контроле заболевания у части пациентов. При классической химиотерапии это встречается редко и указывает на существование «подгруппы пациентов с длительным ответом» на иммунотерапию.

Кроме того, кривые Каплана–Мейера часто применяют в промежуточных анализах и анализах подгрупп. Например, сравнение отдельных кривых PD-L1-положительной и отрицательной подгрупп может показать, при каком молекулярном профиле лечение эффективнее.

4. Наглядное представление

Клинические конечные точки занимают центральное место не только в научных исследованиях, но и в процедурах одобрения лекарств. Если конечная точка показывает, что лечение приносит пациенту «реальную клиническую пользу», такие данные имеют наивысшую доказательную ценность и для регулирующих органов (FDA, EMA), и для экономики здравоохранения.

1. Подход FDA: понятие «суррогатная конечная точка»

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) с 1992 года официально определило понятие суррогатной конечной точки (косвенной конечной точки) при ускоренном одобрении онкологических препаратов. Согласно этому подходу, даже если показатель напрямую не измеряет продолжительность жизни (например, уменьшение опухоли, PFS или DoR), при высокой корреляции с общей выживаемостью (OS) он способен «с разумной вероятностью предсказывать» клиническую пользу.

Благодаря этому принципу действует механизм ускоренного одобрения . Например:

• Пембролизумаб (Keytruda®) — получил ускоренное одобрение при солидных опухолях MSI-H или с высокой TMB на основании данных о частоте объективного ответа (ORR) и DoR .
• Трастузумаб дерукстекан — в исследовании DESTINY-Breast01 высокие показатели DoR и DCR позволили получить раннее одобрение, которое впоследствии на основании данных OS было преобразовано в полное.
• Ленватиниб + пембролизумаб — комбинация была включена в процедуру одобрения при раке эндометрия после оценки по PFS и CBR.

FDA характеризует такие одобрения как «промежуточная клиническая польза» и для полного одобрения требует зрелых результатов по «жестким конечным точкам», таким как OS или качество жизни.

2. Подход EMA: «условное разрешение на продажу»

Европейское агентство лекарственных средств (EMA) аналогичным образом с 2006 года применяет систему условного разрешения на продажу (условной регистрации). В небольших популяциях пациентов или при острой неудовлетворенной потребности EMA может счесть достаточными данные ранних конечных точек, таких как PFS, DoR или HRQoL , и разрешить выпуск препарата на рынок. Однако производитель обязан в определенный срок предоставить окончательные данные OS или долгосрочной безопасности.

Например:

• Ниволумаб — получил условное одобрение EMA при метастатическом почечно-клеточном раке в 2015 году на основании данных PFS и HRQoL, а в 2017 году оно было преобразовано в полное на основании данных OS.
• Сацитузумаб говитекан — при тройном негативном раке молочной железы высокий показатель DoR позволил получить ускоренное одобрение EMA в 2021 году.

3. Современные тенденции: комбинированные конечные точки и данные реальной практики

Регулирующие органы теперь предпочитают многомерные показатели эффекта, а не единственную конечную точку. Составные конечные точки — подход, при котором данные PFS, HRQoL и токсичности оцениваются совместно. Кроме того, доказательства реальной практики (RWE) и время до следующего лечения (TTNT) дают ценную информацию об эффективности в реальной жизни за пределами рандомизированных клинических исследований.

Например, в исследовании KEYNOTE-091 у пациентов, получавших адъювантный пембролизумаб, показано преимущество по PFS; хотя данные OS еще не созрели, длительное сохранение HRQoL было учтено при принятии решения.

4. Влияние на клиническую практику

Благодаря этим изменениям при выборе лечения онкологи теперь ищут ответ не только на вопрос «на сколько месяцев оно продлевает жизнь», но и «какой будет эта жизнь». Особенно при паллиативном лечении и распространенном раке длительность ответа (DoR) или промежуток между видами лечения (TTNT) клинически важны для оптимизации баланса между качеством жизни пациента и бременем лечения.

Кроме того, с точки зрения политики здравоохранения эти параметры являются важнейшими показателями, влияющими на решения о возмещении расходов. В Турции Учреждение социального обеспечения (SGK), особенно в отношении иммунотерапии и таргетных препаратов, опирается на данные клинических конечных точек, лежащие в основе международных регуляторных решений.

Кривые Каплана–Мейера и клинические конечные точки — не только числовые инструменты для понимания эффективности онкологического лечения, но и «язык», позволяющий читать биологическое поведение заболевания во времени. Современная онкология ищет ответ не только на вопрос «у скольких пациентов уменьшилась опухоль», но и «у каких пациентов и как долго сохранялся контроль и каким было качество их жизни в этот период». Поэтому PFS, OS, DoR, CBR и HRQoL заняли центральное место в клинических решениях.

Оценка клинических данных с помощью кривых Каплана–Мейера наглядно отражает устойчивость эффекта лечения во времени. Раннее расхождение кривых показывает быстрое действие препарата, а длительное параллельное течение на позднем этапе — наблюдаемый при иммунотерапии «эффект плато», то есть подгруппу пациентов с длительным ответом. Такой визуальный анализ — не только статистический показатель, но и клиническое отражение биологических механизмов.

Сегодня FDA и EMA в процедурах одобрения ищут гораздо больше, чем ответ на одномерный вопрос «продлевает ли лечение жизнь?». Многомерные показатели клинической пользы — «Как долго сохранялся контроль заболевания?», «Сохранилось ли качество жизни?», «Устойчив ли ответ?» — стали новым языком регулирования. Такой подход создает статистическую основу для парадигмы лечения рака, ориентированной на пациента.

При этом увеличение объема данных реальной практики (RWE) и развитие цифровых систем наблюдения пациентов позволяют выходить за пределы классических клинических конечных точек. Теперь такие показатели, полученные из электронных медицинских записей, как время до следующего лечения (TTNT) или выживаемость без прогрессирования в реальной практике (rwPFS) , рассматривают как дополнение к данным клинических исследований.

Этот сдвиг важен и с этической точки зрения. Одной статистической значимости уже недостаточно: на первый план выходит «клиническая значимость, отражающаяся на качестве жизни пациента». Такой подход позволяет интерпретировать клинические исследования с человеческой, а не исключительно числовой точки зрения.

Литература

• FDA Oncology Center of Excellence. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Обновление 2024 года.
• Broglio KR et al. “Understanding clinical trial endpoints and their implications for clinical practice.” J Clin Oncol. 2023;41(2):115–124.
• Schwartz LH et al. RECIST 1.1 — “Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.” Eur J Cancer 2022;163:20–28.
• EMA Guidelines on the Evaluation of Anticancer Medicinal Products in Man. EMEA/CHMP/205/95 Rev.6, 2023.