სარკომის მკურნალობა: VAC-IE ქიმიოთერაპიის პროტოკოლი

რა არის VAC-IE ქიმიოთერაპიის პროტოკოლი?

V  = Vincristine — ვინკრისტინი

A = Adriamycin (Doxorubicin) — ადრიამიცინი, დოქსორუბიცინი

C = Cyclophosphamide — ციკლოფოსფამიდი

I = Ifosfamide — იფოსფამიდი

E = Etoposide — ეტოპოზიდი

ეს პროტოკოლი მულტიდისციპლინური მიდგომის ნაწილად გამოიყენება მაღალი ხარისხის სარკომების დროს, მაგალითად Ewing-ის სარკომის, PNET-ის — პერიფერიული პრიმიტიული ნეიროექტოდერმული სიმსივნის — და ზოგჯერ ძვლის სარკომებისას.

სტანდარტულ გეგმაში VAC-ისა და IE-ის ციკლები მონაცვლეობით ტარდება.

კომბინაციის მიზანია სიმსივნის შემცირება, სისტემური გავრცელების კონტროლი და ოპერაციის/RT-ის წარმატების გაზრდა.

ვინკრისტინი

• კლასი: ვინკას ალკალოიდი
• მოქმედება:  აჩერებს უჯრედის დაყოფას. მიკრომილაკების შემადგენელ ტუბულინის ცილებს უკავშირდება და მიტოზისას ქრომოსომების სწორ განცალკევებას აფერხებს. შედეგად უჯრედი G2/M ფაზაში ჩერდება და აპოპტოზისკენ მიდის.

დოქსორუბიცინი — ადრიამიცინი

• კლასი: ანთრაციკლინური ანტიბიოტიკი
• მოქმედება: DNA-ის ჯაჭვებს შორის ჩართვით — ინტერკალაციით — არღვევს DNA-ის სინთეზსა და RNA-ის ტრანსკრიფციას. ასევე ტოპოიზომერაზა II-ის ინჰიბირებით DNA-ის აღდგენას აჩერებს. ეს ორმაგი ეფექტი სიმსივნურ უჯრედებში მუდმივ დაზიანებასა და სიკვდილს იწვევს.

ციკლოფოსფამიდი

• კლასი: მაალკილირებელი აგენტი
• მოქმედება: ღვიძლის ფერმენტები მას აქტიურ ფორმად გარდაქმნის. DNA-ში გუანინის ფუძეებთან კოვალენტური შეკავშირებით ჯვარედინ ბმებს წარმოქმნის. ეს DNA-ის დაყოფას აფერხებს და უჯრედი კვდება.

იფოსფამიდი

• კლასი: მაალკილირებელი აგენტი — ციკლოფოსფამიდის წარმოებული
• მოქმედება: მექანიზმი ციკლოფოსფამიდისას ძალიან ჰგავს. ღვიძლში აქტიურ მეტაბოლიტებად გარდაიქმნება, DNA-ში ჯვარედინ ბმებს ქმნის და რეპლიკაციასა და ტრანსკრიფციას არღვევს. უჯრედი ვეღარ იყოფა და აპოპტოზში გადადის.

ეტოპოზიდი

• კლასი: ტოპოიზომერაზა II-ის ინჰიბიტორი
• მოქმედება: ბლოკავს ტოპოიზომერაზა II-ს, რომელიც DNA-ის სპირალის გახსნასა და ხელახლა დახურვაში მონაწილეობს. DNA-ის ჯაჭვების აღდგენა დაუსრულებელი რჩება და ორჯაჭვიანი წყვეტები წარმოიქმნება. ამას უჯრედული ციკლის G2 ფაზაში შეჩერება და აპოპტოზი მოჰყვება.

VAC + IE Ewing-ის სარკომის მსგავს აგრესიულ სიმსივნეებში აერთიანებს სხვადასხვა კლასის წამლებს, რომლებიც უჯრედის დაყოფას აჩერებს, DNA-ში ჯვარედინ ბმებს ქმნის და აღდგენის მექანიზმებს არღვევს. მიზანია უჯრედის სიკვდილი რამდენიმე გზით. ეს სინერგია ადრეულ ეტაპზე ამცირებს სიმსივნურ ტვირთს და აკონტროლებს გავრცელებას.

გამოყენების ჩვენებები

პირველადი Ewing-ის სარკომა — ძვალში ან რბილ ქსოვილში:

• ნეოადიუვანტური — ოპერაციამდე: სიმსივნის შემცირება, ოპერაციის გაადვილება, ადგილობრივი კონტროლის გაუმჯობესება.
• ადიუვანტური — ოპერაციის შემდეგ: შესაძლო დარჩენილი მიკრომეტასტაზური დაავადების მოცილება და რეციდივის რისკის შემცირება.
• მიზანი განკურნებაა, რადგან Ewing-ის სარკომა აგრესიული, თუმცა ქიმიოთერაპიისადმი მგრძნობიარე სიმსივნეა.
• კომბინაცია: ჩვეულებრივ ოპერაციასა და/ან რადიოთერაპიასთან ერთად გამოიყენება.
• დიაგნოზის შემდეგ იწყება VAC + IE-ის ციკლები, სიმსივნე მცირდება, ტარდება ოპერაცია, შემდეგ კი დარჩენილი ციკლები ეძლევა.

მეტასტაზური Ewing-ის სარკომა

• სისტემური დაავადების კონტროლი: სამიზნეა როგორც პირველადი სიმსივნე, ისე შორეული მეტასტაზები — მაგალითად ფილტვში ან ძვლის ტვინში.
• პალიატიური და განკურნებითი მიზნები ერთად: მეტასტაზური დაავადებით მოსული პაციენტების უმეტესობაში მკურნალობა განკურნების მიზნით იწყება, თუმცა მეტასტაზურ დაავადებაში ხანგრძლივი სრული განკურნების სიხშირე შეზღუდულია.
• მიზანი: სიცოცხლის გახანგრძლივება და ცხოვრების ხარისხის გაუმჯობესება.

PNET — პერიფერიული პრიმიტიული ნეიროექტოდერმული სიმსივნე

• PNET Ewing-ის ოჯახის სიმსივნეებს მიეკუთვნება; მკურნალობის მიდგომა იგივეა.
• გამოიყენება ნეოადიუვანტური + ადიუვანტური მკურნალობა + საჭიროებისას ადგილობრივი RT.
• ოპერაციამდე ამცირებს სიმსივნურ ტვირთს, ოპერაციის შემდეგ კი — რეციდივის რისკს.
• მიზანი განკურნებაა.

ოსტეოსარკომა — ზოგიერთი იშვიათი პროტოკოლი

გამოყენების მიზანი: ოსტეოსარკომის სტანდარტული მკურნალობა MAP სქემაა. იფოსფამიდი + ეტოპოზიდი ალტერნატივად შეიძლება დაემატოს MAP-ისადმი რეზისტენტულ, რეციდივირებულ ან პროგრესირებულ შემთხვევებში. ჩვეულებრივ გამოიყენება სამაშველო ან პალიატიური მიზნით. სტანდარტულ პირველ ხაზში IE ნაწილი არ შედის.

დოზირების ინტერვალი

VAC ციკლი

ვინკრისტინი

დოზა: 1,5 mg/m² IV ბოლუსი — მაქსიმალური ერთჯერადი დოზა 2 mg; დღე: 1.

ადრიამიცინი, დოქსორუბიცინი

დოზა: 75 mg/m² IV ინფუზია — ჩვეულებრივ ერთჯერადად ან გაყოფილი დოზებით; დღე: 1.

ციკლოფოსფამიდი

დოზა: 1200 mg/m² IV ინფუზია; დღე: 1.

IE ციკლი

იფოსფამიდი

დოზა: 1800–3000 mg/m²/დღე; დღეები: ზედიზედ 5 დღე — სულ 9000–15000 mg/m²/ციკლი.

Mesna: უროტოქსიკურობის პრევენციისთვის ერთდროულად ან თანმიმდევრულად შეჰყავთ.

ეტოპოზიდი

დოზა: 100 mg/m²/დღე; დღეები: 1–5.

1. ციკლი → VAC

2. ციკლი → IE

3. ციკლი → VAC

4. ციკლი → IE... ასე გრძელდება. ციკლი ყოველ 21 დღეში ტარდება.

მკურნალობის სავარაუდო საერთო საინფუზიო დრო:

• VAC + IE ორ ნაწილად ტარდება. კენტი ნომრის ციკლებში გამოიყენება VAC, ლუწ ციკლებში — IE.
• როგორც VAC, ისე IE ციკლებში ინფუზიის საშუალო დრო დაახლოებით 2 საათია.
• ეს ხანგრძლივობები კლინიკურ კვლევებს ეფუძნება, თუმცა შეიძლება ექიმის არჩევანისა და წამლებისადმი პაციენტის ამტანობის მიხედვით შეიცვალოს. პრემედიკაციასა და I.V. სითხეებს, მაგალითად ჰიდრატაციას, შეიძლება დამატებითი დრო დასჭირდეს.

პრემედიკაცია

ანტიემეტიკური პროტოკოლი — გულისრევა-ღებინების პრევენცია

რატომ არის მნიშვნელოვანი?

• დოქსორუბიცინი, ციკლოფოსფამიდი, იფოსფამიდი: მაღალი ემეტოგენური რისკი
• ეტოპოზიდი: საშუალო ემეტოგენური რისკი

სტანდარტული ანტიემეტიკური რეკომენდაცია:

• 5-HT3 ანტაგონისტი — ონდანსეტრონი, გრანისეტრონი, პალონოსეტრონი — ციკლის წინ;
• დექსამეტაზონი — კორტიკოსტეროიდი — გულისრევის კონტროლისა და დამატებითი ანტიემეტიკური ეფექტისთვის;
• NK1 ინჰიბიტორი — აპრეპიტანტი ან ფოსაპრეპიტანტი — შეიძლება დაემატოს მაღალი რისკის პაციენტებში.

Mesna — უროტოქსიკურობისგან დაცვა

რატომ არის მნიშვნელოვანი?

• იფოსფამიდი და ციკლოფოსფამიდი შარდის ბუშტის ტოქსიკურობის — ჰემორაგიული ცისტიტის — რისკს ზრდის.
• Mesna იფოსფამიდის მეტაბოლიტებით შარდის ბუშტის დაზიანებას აფერხებს.

გამოყენება:

• იფოსფამიდის ან მაღალი დოზის ციკლოფოსფამიდის ციკლებში აუცილებლად ერთდროულად გამოიყენება.
• შეიძლება იყოს I.V. ან პერორალური ფორმა.
• იფოსფამიდის საერთო დოზის ეკვივალენტური რაოდენობა გაყოფილი ინფუზიებით შეჰყავთ — მაგალითად, 20% დასაწყისში, 40% ინფუზიის შუაში და 40% ბოლოს.

ჰიდრატაცია

• აუცილებელია როგორც იფოსფამიდის, ისე ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას.
• სითხის საკმარისი მიღება და ფორსირებული დიურეზი შარდის ბუშტის ტოქსიკურობას ამცირებს.
• საჭიროებისას შეიძლება დიურეზული პრეპარატი, მაგალითად ფუროსემიდი, დაემატოს.

ჰიპერმგრძნობელობის პრევენცია

• ეტოპოზიდმა იშვიათად შეიძლება ინფუზიური რეაქცია გამოიწვიოს.
• საჭიროებისას შეიძლება დიფენჰიდრამინი ან დაბალი დოზის სტეროიდი დაემატოს.
• ეს რუტინული არ არის და რეაქციის განვითარებისას გამოიყენება.

დამხმარე მკურნალობა

• ფილგრასტიმი/პეგფილგრასტიმი (G-CSF): მძიმე ნეიტროპენიის რისკის გამო შეიძლება ციკლის შემდეგ დაიწყოს.
• PPI/H2 ბლოკატორი: ზოგ კლინიკაში კორტიკოსტეროიდებით გამოწვეული გასტრიტის რისკის შესამცირებლად ემატება.

ექსტრავაზაციის შემთხვევაში

დოქსორუბიცინი და ვინკრისტინი — ვეზიკანტები

• შეაჩერეთ ინფუზია.
• კანულა ადგილზე დატოვეთ. ჩაატარეთ უკუასპირაცია და შეეცადეთ რაც შეიძლება მეტი პრეპარატი ამოიღოთ.
• ანტიდოტის შეყვანა შესაძლებელია კანულის ამოღებამდე.
• გამოიყენება ცივი კომპრესი. დოქსორუბიცინისთვის: 15–20 წუთი, 4–6 საათის განმავლობაში.
• გამოიყენეთ სპეციფიკური ანტიდოტი: დოქსორუბიცინისთვის — Dexrazoxane (Totect®), რეკომენდებულია ESMO-სა და NCCN-ში.
• ვინკრისტინს სპეციფიკური ანტიდოტი არ აქვს, თუმცა უბანში შეიძლება ჰიალურონიდაზის ინექცია გაკეთდეს.
• აცნობეთ პლასტიკურ ქირურგს ან ონკოლოგიური მხარდაჭერის გუნდს.

იფოსფამიდი, ციკლოფოსფამიდი, ეტოპოზიდი — გამაღიზიანებლები

• დაუყოვნებლივ შეაჩერეთ ინფუზია.
• ჩაატარეთ უკუასპირაცია.
• ჩვეულებრივ რეკომენდებულია თბილი კომპრესი — აფართოებს სისხლძარღვს და შეწოვას აჩქარებს.
• ზოგ ცენტრში შეიძლება ჰიალურონიდაზა გამოიყენებოდეს.
• დიდი ნეკროზის რისკი არ არის, თუმცა უბანს მონიტორინგი სჭირდება.

განსაკუთრებული მდგომარეობები, რომლებიც ყურადღებას მოითხოვს

ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა — ნეიტროპენია, ანემია, თრომბოციტოპენია

• ყველა პრეპარატი ძვლის ტვინს თრგუნავს; განსაკუთრებით დოქსორუბიცინს, ციკლოფოსფამიდსა და იფოსფამიდს ნეიტროპენიის მაღალი რისკი აქვს.
• სისხლის საერთო ანალიზი ყოველი ციკლის წინ აუცილებლად უნდა შემოწმდეს.
• ნეიტროფილების დაბალი აბსოლუტური რაოდენობისას მკურნალობა შეიძლება გადაიდოს ან დოზა შემცირდეს.
• ფებრილური ნეიტროპენიის მაღალი რისკის გამო ხშირად გამოიყენება G-CSF-ის მხარდაჭერა — ფილგრასტიმი, პეგფილგრასტიმი.

კარდიოტოქსიკურობა — განსაკუთრებით დოქსორუბიცინი

• დოქსორუბიცინმა შეიძლება კუმულაციურ დოზასთან დაკავშირებული გულის კუნთის დაზიანება გამოიწვიოს.
• მკურნალობამდე და საჭიროებისას მკურნალობის განმავლობაშიც უნდა ჩატარდეს ექოკარდიოგრაფია/ეკგ.
• განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო 400–450 mg/m² კუმულაციური დოზის გადაჭარბებისას!
• რისკის მქონე პაციენტებში შეიძლება კარდიოპროტექტორული საშუალების — დექსრაზოქსანის — განხილვა.

უროტოქსიკურობა — იფოსფამიდი, ციკლოფოსფამიდი

• იფოსფამიდმა და ციკლოფოსფამიდმა შეიძლება ჰემორაგიული ცისტიტი გამოიწვიოს.
• Mesna + უხვი ჰიდრატაცია აუცილებელია.
• ჰემატურიისას მკურნალობა უნდა შეჩერდეს და უროლოგიური დახმარება იქნეს მიღებული.

ნეიროტოქსიკურობა — ვინკრისტინი, იფოსფამიდი

• ვინკრისტინმა შეიძლება პერიფერიული ნეიროპათია, ნაწლავის პარალიზება და ქალას ნერვების დამბლა გამოიწვიოს.
• იფოსფამიდმა იშვიათად შეიძლება ენცეფალოპათია — დაბნეულობა, ძილიანობა — გამოიწვიოს.
• ნევროლოგიურ ნიშნებს ინტენსიური მონიტორინგი სჭირდება; იფოსფამიდით გამოწვეული ენცეფალოპათიისას შეიძლება მეთილენის ლურჯი გამოიყენებოდეს.

კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობა — მუკოზიტი, გულისრევა, ღებინება

• დოქსორუბიცინი, იფოსფამიდი და ციკლოფოსფამიდი მაღალი ემეტოგენურობის პრეპარატებია.
• საჭიროა ძლიერი ანტიემეტიკური პროტოკოლი — 5-HT3 ანტაგონისტი, სტეროიდი ± NK1 ინჰიბიტორი.
• პირის ღრუს ჰიგიენა მუკოზიტის რისკს ამცირებს.

ექსტრავაზაციის რისკი

• დოქსორუბიცინი და ვინკრისტინი ვეზიკანტური პრეპარატებია. ინფუზიისას ვენური ხაზი აუცილებლად უნდა მოწმდებოდეს.
• ექსტრავაზაციისას მზად უნდა იყოს დექსრაზოქსანის (Totect) და ცივი/თბილი კომპრესის გეგმა.

თირკმლისა და ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგი

• იფოსფამიდი და ციკლოფოსფამიდი თირკმლებით გამოიყოფა; თირკმლის ფუნქცია რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს.
• დოქსორუბიცინი ღვიძლში მეტაბოლიზდება; ღვიძლის ფუნქცია უნდა გაკონტროლდეს და ღვიძლის უკმარისობისას შესაძლოა დოზის კორექცია გახდეს საჭირო.

ფერტილობისა და მეორეული ავთვისებიანი სიმსივნის რისკი

• ხანგრძლივად გადარჩენილ პაციენტებში არსებობს გონადური ტოქსიკურობის — უნაყოფობის — რისკი.
• პაციენტს უნდა განემარტოს სპერმის/საკვერცხის შენარჩუნების ვარიანტები.
• მაალკილირებელ აგენტებთან, განსაკუთრებით იფოსფამიდსა და ციკლოფოსფამიდთან, დაკავშირებული მეორეული ლეიკემიის რისკი იშვიათია, თუმცა მნიშვნელოვანი.

მკურნალობის კალენდარი და მულტიდისციპლინური მეთვალყურეობა

• პროტოკოლი ჩვეულებრივ ოპერაციასა და რადიოთერაპიასთან ერთად გამოიყენება.
• ოპერაციის/რადიოთერაპიის დაგეგმვისას ციკლებს შორის ინტერვალები კარგად უნდა მოეწყოს.
• პაციენტის ფუნქციური მდგომარეობა, კვება და ჰიდრატაცია რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს.

გვერდითი მოვლენები

• ნეიტროპენია: 85–95%
• ანემია: 70–90%
• თრომბოციტოპენია: 50–70%
• გულისრევა-ღებინება: 70–90%
• მუკოზიტი — პირის ღრუს წყლულები: 40–70%
• ინფექცია, ფებრილური ნეიტროპენიის ჩათვლით: 30–50%
• თმის ცვენა — ალოპეცია: 90–100%
• კარდიოტოქსიკურობა — დოქსორუბიცინის კუმულაციური დოზის მიხედვით: 5–10%
• ენცეფალოპათია — იფოსფამიდთან დაკავშირებული: 10–15%
• პერიფერიული ნეიროპათია — ვინკრისტინი: 30–50%
• ჰემორაგიული ცისტიტი — იფოსფამიდი/ციკლოფოსფამიდი: 10–25%
• თირკმლის ფუნქციის დარღვევა: 5–15%
• ჰეპატოტოქსიკურობა — დოქსორუბიცინით: 5–15%
• უნაყოფობა — გრძელვადიანი: 20–40%
• მეორეული ავთვისებიანი სიმსივნის რისკი — ლეიკემია და სხვ., გრძელვადიანი: <5%
• ადგილობრივი ექსტრავაზაციული რეაქციები: <5%