اعتماد FDA لمزيج دابرافينيب وتراميتينيب للسرطانات ذات طفرات BRAF

طفرة BRAF V600E الإيجابية، لدى البالغين والأطفال بعمر ≥ 6 سنوات المصابين بأورام صلبة (عضوية) غير قابلة للاستئصال أو في المرحلة 4.؛ لهذه الحالات منحت FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) في 22 يونيو 2022 اعتمادًا معجلًا لدابرافينيب (Tafinlar، Novartis) بالاشتراك مع تراميتينيب (Mekinist، Novartis).

حُدد شرط استخدام هذا المزيج بأن يكون المريض قد تلقى علاجًا سابقًا وألا تكون لديه خيارات علاجية بديلة مُرضية. واستُثني المرضى المصابون بأورام القولون والمستقيم ذات طفرة BRAF V600E من هذا الاعتماد، لأن لديهم مقاومة لتثبيط BRAF.

وبذلك أصبح BRAF رقم 4. بين المؤشرات الحيوية الورمية العابرة لأنواع السرطان التي نالت اعتماد FDA بصرف النظر عن العضو الذي نشأ فيه السرطان. وكان قد جرى سابقًا اعتماد الأهداف الجزيئية MSI, TMB وNTRK بالطريقة نفسها.

ما جين BRAF وما طفرته؟

يرمز جين BRAF إلى بروتين ذي نشاط كيناز السيرين/الثريونين، يؤدي دورًا في مسار الإشارات داخل الخلية لبروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPKs). ويتحكم بانقسام الخلايا عبر تأثيره من خلال Kras. وتُكتشف غالبًا طفرات BRAF الجسدية في سرطان الجلد، الميلانوما الخبيثة، وسرطان القولون والمستقيم، وسرطان الدرقية الحليمي، وهي طفرات جينية. وأكثر ما يُلاحظ لدى المرضى طفرة V600E.

رغم أن المرض يُعرف عمومًا بمسار أكثر عدوانية لدى أصحاب طفرات BRAF، توجد دراسات تشير إلى إنذار أفضل بكثير في سرطان القولون والمستقيم بالمرحلة 4. مع طفرات BRAF غير V600. ولذلك ينبغي ألا يُفسر الأمر بمجرد إيجابية هذه الطفرة، بل يجب أيضًا مراعاة الكودون الذي تقع فيه.

الدراسات التي استند إليها اعتماد FDA

نتيجة دراسات مختلفة قيّمت نتائج 131 مريضًا بالغًا و36 مريضًا من الأطفال، اعتُمد مزيج تراميتينيب ودابرافينيب من قبل FDA للمرضى بهذه الحالة.

كان المرضى مصابين بأورام صلبة إيجابية لطفرة BRAF V600E، شملت الورم الدبقي عالي الدرجة (YDG)، وسرطان القنوات الصفراوية، والورم الدبقي منخفض الدرجة (DDG)، والسرطان الغدي في الأمعاء الدقيقة، والورم اللحمي المعدي المعوي، وسرطان الدرقية الكشمي. وكان عدد المرضى الأطفال 36، مصابين بأورام دبقية عالية ومنخفضة الدرجة.

ضمت الدراسات مرضى لديهم 24 نوعًا من الأورام، بما فيها أنواع فرعية مختلفة من YDG وDDG. 

كان مقياس نتيجة الفعالية الرئيسي لهذه الدراسات هو معدل الاستجابة الإجمالية.

النتائج

• من بين 131 مريضًا بالغًا، حقق 54 (41%) استجابة موضوعية للعلاج.
• بين أنواع الأورام الأكثر تمثيلًا في الدراسة، بلغ معدل الاستجابة الموضوعية:
  • 46% لسرطان القنوات الصفراوية،
  • و33% للورم الدبقي عالي الدرجة، و
  • 50% للورم الدبقي منخفض الدرجة.
  • بلغ معدل الاستجابة الموضوعية لدى 36 مريضًا من الأطفال 25% (فاصل الثقة 95%: 12، 42).
• بلغت مدة الاستجابة ≥6 أشهر لدى 78% من المرضى، و≥24 شهرًا لدى 44% منهم.

كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا (≥20%) لدى المرضى البالغين هي الحمى والتعب والغثيان والطفح والقشعريرة والصداع والنزيف والسعال والقيء والإمساك والإسهال وألم العضلات وألم المفاصل والوذمة.

كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا (≥20%) لدى المرضى الأطفال هي الحمى والطفح والقيء والتعب وجفاف الجلد والسعال والإسهال والتهاب الجلد الشبيه بحب الشباب والصداع وألم البطن والغثيان والنزيف والإمساك والتهاب حول الظفر (الداحس).

الجرعة الموصى بها لدابرافينيب لدى البالغين هي 150 mg فمويًا مرتين يوميًا (كبسولتان، كل منهما 75 mg)، وجرعة تراميتينيب 2 mg فمويًا مرة يوميًا. وتستند الجرعات الموصى بها لدابرافينيب وتراميتينيب لدى الأطفال إلى وزن الجسم. ولم تُحدد جرعة موصى بها للمرضى الذين يقل وزنهم عن 26 kg.