დაბრაფენიბისა და ტრამეტინიბის კომბინაციამ BRAF-მუტაციის მქონე კიბოებისთვის FDA-ს დამტკიცება მიიღო

BRAF V600E მუტაციის დადებითი, ქირურგიულად ამოუკვეთავი ან 4. სტადიის მყარი (ორგანოს) სიმსივნეების მქონე ზრდასრული და ≥ 6 წლის პედიატრიული პაციენტების სამკურნალოდ ტრამეტინიბთან (Mekinist, Novartis) კომბინაციაში დაბრაფენიბს (Tafinlar, Novartis) 22 ივნისს 2022 წელს FDA-მ (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციამ) დაჩქარებული დამტკიცება მიანიჭა.

ამ კომბინაციის გამოყენების პირობად განისაზღვრა პაციენტის მიერ წინა მკურნალობის მიღება და დამაკმაყოფილებელი ალტერნატიული მკურნალობის ვარიანტების არარსებობა. BRAF V600E-მუტაციის მქონე კოლორექტული სიმსივნეების მქონე პაციენტები ამ დამტკიცებიდან გამოირიცხნენ, რადგან BRAF-ის დათრგუნვისადმი რეზისტენტულები არიან.

ამგვარად, BRAF გახდა კიბოს წარმოშობის ორგანოსგან დამოუკიდებლად FDA-ს მიერ დამტკიცებული 4. პან-კიბოს სიმსივნური ბიომარკერი. მანამდე ამგვარი დამტკიცება MSI, TMB და NTRK მოლეკულურ სამიზნეებს ჰქონდათ მიღებული.

რა არის BRAF გენი და მისი მუტაცია?

BRAF გენი კოდირებს სერინ/თრეონინ-კინაზური აქტივობის მქონე ცილას, რომელიც მიტოგენით აქტივირებული პროტეინკინაზის უჯრედშიდა სასიგნალო გზაში (MAPKs) მონაწილეობს. იგი მოქმედებას Kras-ის გავლით ახორციელებს და უჯრედების დაყოფას აკონტროლებს. სომატური BRAF გენის მუტაციები  ყველაზე ხშირად კანის კიბოს — ავთვისებიანი მელანომის, კოლორექტული კიბოებისა და პაპილარული ფარისებრი ჯირკვლის კიბოს დროს ვლინდება. პაციენტებში ყველაზე ხშირად V600E მუტაცია აღინიშნება.

ზოგადად ცნობილია, რომ BRAF-მუტაციის მქონე პაციენტებში დაავადება უფრო აგრესიულად მიმდინარეობს, თუმცა კვლევები აჩვენებს, რომ V600-ისგან განსხვავებული BRAF-მუტაციის მქონე 4. სტადიის კოლონისა და სწორი ნაწლავის კიბოში დაავადების მიმდინარეობა (პროგნოზი) ბევრად უკეთესია. ამიტომ შეფასება მხოლოდ ამ მუტაციის დადებითობაზე არ უნდა დაეფუძნოს; გასათვალისწინებელია, რომელ კოდონში მდებარეობს მუტაცია.

კვლევები, რომლებსაც FDA-ს დამტკიცება დაეყრდნო

სხვადასხვა კვლევის შედეგად, რომლებშიც სულ 131 ზრდასრული და 36 პედიატრიული პაციენტის შედეგები შეფასდა, ტრამეტინიბისა და დაბრაფენიბის კომბინაციამ ამ მდგომარეობის მქონე პაციენტებისთვის FDA-ს დამტკიცება მიიღო.

პაციენტებს ჰქონდათ BRAF V600E-მუტაციის დადებითი მყარი სიმსივნეები, მათ შორის მაღალი ხარისხის გლიომა (YDG), ნაღვლის გზების კიბო, დაბალი ხარისხის გლიომა (DDG), წვრილი ნაწლავის ადენოკარცინომა, გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნე და ანაპლასტური ფარისებრი ჯირკვლის კიბო. პედიატრიული ჯგუფი მაღალი და დაბალი ხარისხის გლიომის მქონე 36 პაციენტისგან შედგებოდა.

კვლევებში ჩართეს სხვადასხვა YDG და DDG ქვეტიპის ჩათვლით 24 ტიპის სიმსივნის მქონე პაციენტები. 

ამ კვლევების ეფექტურობის ძირითადი შედეგის საზომი იყო საერთო პასუხის მაჩვენებელი.

შედეგები

• 131 ზრდასრული პაციენტიდან 54-ს (41%) ობიექტური პასუხი აღენიშნა.
• კვლევაში ყველაზე ხშირად წარმოდგენილ სიმსივნეებში ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი იყო:
  • ნაღვლის გზების კიბოსთვის — 46%,
  • მაღალი ხარისხის გლიომისთვის — 33%, და
  • დაბალი ხარისხის გლიომისთვის — 50%.
  • 36 პედიატრიულ პაციენტში ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი 25% იყო (95% სანდოობის ინტერვალი [GA]: 12, 42).
• პასუხის ხანგრძლივობა პაციენტების 78%-ისთვის ≥6 თვე, ხოლო პაციენტების 44%-ისთვის ≥24 თვე იყო.

ზრდასრულ პაციენტებში ყველაზე გავრცელებული (≥20%) არასასურველი რეაქციებია სიცხე, დაღლილობა, გულისრევა, გამონაყარი, შემცივნება, თავის ტკივილი, სისხლდენა, ხველა, ღებინება, ყაბზობა, დიარეა, კუნთების ტკივილი, ართრალგია (სახსრების ტკივილი) და შეშუპება.

პედიატრიულ პაციენტებში ყველაზე გავრცელებული (≥20%) არასასურველი რეაქციებია სიცხე, გამონაყარი, ღებინება, დაღლილობა, კანის სიმშრალე, ხველა, დიარეა, აკნესმაგვარი დერმატიტი, თავის ტკივილი, მუცლის ტკივილი, გულისრევა, სისხლდენა, ყაბზობა და პარონიქია (ფრჩხილის ირგვლივ ანთება).

ზრდასრულ პაციენტებში დაბრაფენიბის რეკომენდებული დოზაა პერორალურად 150 mg დღეში ორჯერ (ორი 75 mg-იანი კაფსულა), ხოლო ტრამეტინიბის დოზაა პერორალურად 2 mg დღეში ერთხელ. პედიატრიულ პაციენტებში დაბრაფენიბისა და ტრამეტინიბის რეკომენდებული დოზები სხეულის წონაზეა დამოკიდებული. 26 kg-ზე ნაკლები წონის პაციენტებისთვის რეკომენდებული დოზა განსაზღვრული არ არის.