ترکیب Dabrafenib و Trametinib برای سرطان‌های دارای جهش BRAF تأیید FDA را گرفت

برای بیماران دارای جهش BRAF V600E مثبت و تومورهای جامد (اندامی) غیرقابل‌برداشت با جراحی یا مرحله 4، شامل بزرگسالان و کودکان ≥ 6 سال، dabrafenib (Tafinlar, Novartis) همراه با trametinib (Mekinist, Novartis) در 22 ژوئن 2022 تأیید تسریع‌شده FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده) را دریافت کرد.

شرط استفاده از این ترکیب، دریافت درمان قبلی و نبود گزینه‌های درمانی جایگزین رضایت‌بخش تعیین شد. بیماران دارای تومور کولورکتال با جهش BRAF V600E از این تأیید کنار گذاشته شدند، زیرا در برابر مهار BRAF مقاومت دارند.

بدین‌ترتیب، BRAF فارغ از اندام منشأ سرطان، به نشانگر شماره 4 زیستی تومور پان‌سرطان مورد تأیید FDA تبدیل شد. پیش‌تر برای اهداف مولکولی MSI, TMB و NTRK به این شیوه تأیید صادر شده بود.

ژن BRAF و جهش آن چیست؟

ژن BRAF پروتئینی با فعالیت سرین / ترئونین کیناز را کد می‌کند که در مسیر پیام‌رسانی درون‌سلولی پروتئین کیناز فعال‌شونده با میتوژن (MAPKs) نقش دارد. این ژن با اعمال اثر خود از طریق Kras، تقسیم سلولی را کنترل می‌کند. در ملانوم بدخیم پوست، سرطان‌های کولورکتال و سرطان پاپیلری تیروئید، BRAF بیش از همه با جهش‌های ژنی پیکری شناسایی می‌شود. شایع‌ترین جهش مشاهده‌شده در بیماران V600E است.

با اینکه به‌طور کلی مشخص است بیماری در بیماران دارای جهش BRAF تهاجمی‌تر پیش می‌رود، مطالعاتی وجود دارد که در سرطان کولون و رکتوم دارای جهش‌های غیر V600 در BRAF و مرحله 4، سیر بیماری (پیش‌آگهی) بسیار بهتر است. بنابراین نباید تنها بر اساس مثبت بودن این جهش تفسیر کرد؛ کدونی که جهش در آن قرار دارد نیز باید در نظر گرفته شود.

مطالعات منجر به تأیید FDA

بر پایه مطالعات مختلفی که نتایج مجموعاً 131 بزرگسال و 36 کودک را ارزیابی کردند، ترکیب trametinib-dabrafenib برای بیماران در این وضعیت تأیید FDA را دریافت کرد.

بیماران تومورهای جامد دارای جهش BRAF V600E داشتند؛ از جمله گلیوم درجه بالا (YDG)، سرطان مجاری صفراوی، گلیوم درجه پایین (DDG)، آدنوکارسینوم روده باریک، تومور استرومایی گوارشی و سرطان آناپلاستیک تیروئید. گروه کودکان شامل 36 بیمار مبتلا به گلیوم درجه بالا و پایین بود.

مطالعات بیمارانی با زیرگروه‌های مختلف YDG و DDG و در مجموع 24 نوع تومور را وارد کردند. 

معیار اصلی پیامد اثربخشی این مطالعات، نرخ پاسخ کلی بود.

نتایج

• از 131 بیمار بزرگسال، 54 نفر (%41) پاسخ عینی داشتند.
• در میان انواع تومور با بیشترین نمایندگی در مطالعه، نرخ پاسخ عینی چنین بود:
  • برای سرطان مجاری صفراوی %46،
  • برای گلیوم درجه بالا %33، و
  • برای گلیوم درجه پایین %50 بود.
  • برای 36 بیمار کودک، نرخ پاسخ عینی %25 (%95 GA: 12, 42) بود.
• مدت پاسخ در %78 بیماران ≥6 ماه و در %44 بیماران ≥24 ماه بود.

شایع‌ترین واکنش‌های ناخواسته (≥%20) در بزرگسالان، تب، خستگی، تهوع، بثورات پوستی، لرز، سردرد، خون‌ریزی، سرفه، استفراغ، یبوست، اسهال، درد عضلانی، آرترالژی (درد مفصل) و ورم بودند.

شایع‌ترین واکنش‌های ناخواسته (≥%20) در کودکان، تب، بثورات پوستی، استفراغ، خستگی، خشکی پوست، سرفه، اسهال، درماتیت آکنه‌ای، سردرد، درد شکم، تهوع، خون‌ریزی، یبوست و پارونیشیا (عفونت اطراف ناخن) بودند.

دوز توصیه‌شده dabrafenib در بزرگسالان، مصرف خوراکی دو بار در روز 150 mg (دو کپسول 75 mg) است و دوز trametinib مصرف خوراکی یک بار در روز 2 mg است. دوزهای توصیه‌شده dabrafenib و trametinib در کودکان بر وزن بدن استوارند. برای بیماران با وزن کمتر از 26 kg دوز توصیه‌شده‌ای تعیین نشده است.