عبء الطفرات الورمية يحدد الاستجابة للعلاج المناعي لدى مرضى سرطان الرئة

جزيئات PD-1/PD-L1 بتثبيطها وتنشيط المناعة ضد السرطان، فإن العلاجات المناعيةغيرت مصير سرطانات الرئة بالكامل بفوائدها وأصبحت علاجًا معياريًا. لكن بعض المرضى يستجيبون لها جيدًا، بينما لا تتحقق الاستجابة المرغوبة لدى آخرين. للتنبؤ بمن سيستجيب جيدًا للعلاج المناعي، تُجرى بكثافة «دراسات الواسمات الحيوية». وأُبلغ عن دراسة لافتة في هذا المجال في 16 يونيو 2022 في JAMA Oncologyإذ وجد Ricciuti وزملاؤه أن المرضى ذوي عبء الطفرات الورمية (TMB = tumor mutation burden) الأعلى، المصابين بسرطان رئة غير صغير الخلايا متقدم (KHDAK)، حققوا نتائج أفضل بالعلاج المناعي مقارنة بغيرهم.

نتائج 1500 مريض

حللت الدراسة بيانات استعادية لمرضى تلقوا مناعيًا من فئة مثبطات PD-1 أو PD-L1 دون كيميائي: 714 من معهد دانا فاربر للسرطان، و 672 من مركز ميموريال سلون كيترينغ (MSKCC)، و 166 من Stand Up To Cancer/Mark Foundation، بمجموع 1.552 مريضًا. وجُمعت البيانات السريرية المرضية والجينومية بين سبتمبر 2013 وسبتمبر 2020.

النتائج المهمة

عرّف التحليل في مجموعة MSKCC، لكل ميغاباز، TMB > 19 طفرة بأنه TMB مرتفع، و TMB ≤ 19 لكل ميغاباز بأنه منخفض. وارتبط ارتفاع TMB الورمي بمعدلات استجابة موضوعية أفضل و بقاء دون تقدم المرض وبقاء كلي أفضل. وتأكدت النتيجة في المجموعتين الأخريين.

من مجموع المرضى، كان TMB مرتفعًا لدى 161 ومنخفضًا لدى 1.391.

لدى جميع المرضى، بحسب مستوى إيجابية PD-L1، لدى ذوي TMB المرتفع والمنخفض، كانت معدلات الاستجابة الموضوعية كما يلي:

• عند المرضى ذوي PD-L1 < %1،
  • الاستجابة الموضوعية %46.7 لذوي TMB المرتفع، مقابل %8.7 للمنخفض ( P < .001)
• لدى PD-L1 من %1 إلى %49،
  • %50 مقابل %17.7 ( P < .001) و
• لدى PD-L1 ≥ %50،
  • %56.5 مقابل %38.1 ( P = .02).

بحسب تعبير PD-L1، لدى ذوي TMB المرتفع والمنخفض، كان وسيط البقاء دون تقدم المرض:

• لدى PD-L1 < %1،
  • 10.7 مقابل 2.1 شهر ( P < .001)
• لدى PD-L1 من %1 إلى %49،
  • 13.6 شهرًا و 2.9 شهرًا، و
• لدى PD-L1 ≥ %50،
  • 18.1 شهرًا و 5.2 شهرًا ( P < .001).

بحسب تعبير PD-L1، لدى ذوي TMB المرتفع والمنخفض، كان وسيط البقاء الكلي:

• لدى PD-L1 < %1،
  • 23.9 شهرًا - 10.4 شهرًا ( P = .07)
• لدى PD-L1 من %1 إلى %49،
  • مقابل 11.3 شهرًا، لم يُبلغ الوسيط ( P < .001) و
• لدى PD-L1 ≥ %50،
  • 47.7 شهرًا و 21.4 شهرًا ( P = .02).

أظهر التألق المناعي المتعدد والتنميط النسخي أن المستويات المرتفعة من TMB

• ترتبط بزيادة إيجابية CD8،
• وارتشاح الخلايا T الإيجابية لـ PD-L1،
• وزيادة تعبير PD-L1 في الخلايا الورمية والمناعية، و
• زيادة بصمات الاستجابة المناعية الفطرية والتكيفية.

وفي الختام، تعزز النتائج معرفة أن TMB من أنفع الواسمات الحيوية للاستجابة المناعية. وتقترح الدراسة أن مستوياته المرتفعة ترتبط بارتشاح الخلايا المناعية واستجابة التهابية بوساطة الخلايا T؛ وعبر مجموعات تعبير PD-L1 الفرعية في KHDAK، يزيد ذلك الحساسية لحجب PD-1/PD-L1.