Tümör Mutasyon Yükü, Akciğer Kanserli Hastalarda İmmünoterapi Yanıtını Belirliyor

PD-1/PD-L1 moleküllerini baskılayarak bağışıklık sistemini kansere karşı aktifleştiren immünoterapiler, sağladıkları faydalarla akciğer kanserlerinin kaderini baştan sona değiştirip standart tedavi haline geldi. Bununla birlikte bazı hastalar immünoterapilere iyi yanıt verirken, kiminde arzu edilen yanıtlar alınamamaktadır. Hangi hastaların immünoterapiye iyi yanıt vereceğini öngörmek için yoğun bir şekilde "biyobelirteç çalışmaları" yapılmaktadır. Bu alanda dikkat çekici bir çalışma 16 Haziran 2022'de JAMA Oncology'de bildirildi. Ricciuti ve arkadaşları, daha yüksek tümör mutasyon yükü (TMB= tumor mutation burden) olan ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan hastaların, immünoterapi tedavisi ile diğer hastalara göre daha iyi sonuçlara sahip olduğunu buldu.

1500 Hastanın Sonuçları

Çalışma, kemoterapi olmaksızın PD-1 veya PD-L1 inhibitörü sınıfından immünoterapi alan Dana-Farber Kanser Enstitüsü'nden 714, Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi'nden (MSKCC) 672 ve Stand Up To Cancer/Mark Foundation'dan 166  olmak üzere toplam 1.552 hastanın geçmişe dönük verilerini analiz etti. Hastaların klinikopatolojik ve genomik verileri Eylül 2013 ile Eylül 2020 arasında toplandı.

Önemli bulgular

MSKCC grubundaki analiz, megabaz başına TMB > 19 mutasyonlarını yüksek TMB ve megabaz başına TMB ≤ 19 değerini düşük TMB olarak tanımladı. Tümörün TMB'sinin yüksek olması, daha iyi objektif yanıt oranları, progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım ve genel sağkalım ile ilişkili bulundu. Bulgu, diğer iki grupta doğrulandı.

Tüm hastaların toplam 161'inde yüksek TMB ve 1.391'inde düşük TMB vardı.

Tüm hastalarda, PD-L1 pozitiflik düzeyine göre yüksek TMB ve düşük TMB hastaları için objektif yanıt oranları şöyleydi:

• PD-L1 değeri < %1 olan hastalarda
  • TMB yüksek olanlarda objektif yanıt %46.7 iken TMB düşük olanlarda %8.7 idi ( P < .001)
• PD-L1 değeri %1 ila %49 için
  • %50'ye karşı %17.7 ( P < .001) ve
• PD-L1 ≥ %50 için
  • %56.5'e karşı %38.1 ( P = .02).

PD-L1 ekspresyon düzeyine göre yüksek TMB ve düşük TMB hastaları için ortanca progresyonsuz sağkalım:

• PD-L1 < %1 için
  • 10.7'ye karşı 2.1 ay ( P < .001)
• PD-L1 %1 ila %49 için
  • 13.6 ay ve 2.9 ay ve
• PD-L1 ≥ %50 için
  • 18.1 ay ve 5.2 ay ( P < .001).

PD-L1 ekspresyon düzeyine göre yüksek TMB ve düşük TMB hastaları için ortanca genel sağkalım:

• PD-L1 < %1 için
  • 23.9 ay - 10.4 ay ( P = .07)
• PD-L1 %1 ila %49 için
  • 11.3 aya karşı ulaşılmadı ( P < .001) ve
• PD-L1 ≥ %50 için
  • 47.7 ay ve 21.4 ay ( P = .02).

Multipleks immünofloresan ve transkriptomik profilleme, yüksek TMB seviyelerinin

• artan CD8-pozitif,
• PD-L1-pozitif T-hücresi infiltrasyonu,
• tümör ve immün hücrelerde artan PD-L1 ekspresyonu ve
• doğuştan gelen ve adaptif immün yanıt imzalarının artması ile ilişkili olduğunu gösterdi.

Sonuç olarak bu bulgular, immünoterapi yanıtı için TMB'nin en kullanışlı biyobelirteçlerin başında yer aldığı bilgisini pekiştirmektedir. Çalışma, artan TMB seviyelerinin, immün hücre infiltrasyonu ve inflamatuar T-hücresi aracılı bir yanıt ile ilişkili olduğunu ve bunun PD-L1 ekspresyon alt gruplarında KHDAK'da PD-1/PD-L1 blokajına karşı artan duyarlılıkla sonuçlandığını düşündürmektedir.