Мутационная нагрузка опухоли определяет ответ на иммунотерапию у пациентов с раком легкого

Подавляющие молекулы PD-1/PD-L1 и тем самым активирующие иммунную систему против рака иммунотерапевтические препараты благодаря своей пользе полностью изменили перспективы при раке легкого и стали стандартным лечением. Но одни пациенты хорошо отвечают на иммунотерапию, а у других желаемого ответа получить не удается. Чтобы предсказать, кто хорошо ответит на иммунотерапию, активно проводят «исследования биомаркеров». Заметная работа в этой области опубликована 16 июня 2022 года в JAMA Oncology. Ricciuti и коллеги обнаружили, что более высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB — tumor mutation burden) при распространенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) связана с лучшими результатами иммунотерапии по сравнению с другими пациентами.

Результаты 1500 пациентов

В исследовании ретроспективно проанализировали данные 1552 пациентов, получавших иммунотерапию ингибитором PD-1 или PD-L1 без химиотерапии: 714 из Института рака Dana-Farber, 672 из Онкологического центра Memorial Sloan Kettering (MSKCC) и 166 из Stand Up To Cancer/Mark Foundation. Клинико-патологические и геномные данные собирали с сентября 2013 по сентябрь 2020 года.

Основные результаты

В анализе группы MSKCC значение TMB > 19 мутаций на мегабазу определяли как высокую TMB, а TMB ≤ 19 на мегабазу — как низкую. Высокая TMB опухоли была связана с лучшей частотой объективного ответа, выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью. Результат подтвердили в двух других группах.

Всего высокая TMB была у 161 пациента, а низкая — у 1391.

Среди всех пациентов в зависимости от уровня положительности PD-L1 частота объективного ответа при высокой и низкой TMB была следующей:

• При PD-L1 < 1%
  • объективный ответ составлял 46,7% при высокой TMB и 8,7% при низкой ( P < 0,001)
• При PD-L1 от 1% до 49%
  • 50% против 17,7% ( P < 0,001), а
• при PD-L1 ≥ 50%
  • 56,5% против 38,1% ( P = 0,02).

В зависимости от экспрессии PD-L1 при высокой и низкой TMB медиана выживаемости без прогрессирования составляла:

• При PD-L1 < 1%
  • 10,7 против 2,1 месяца ( P < 0,001)
• При PD-L1 от 1% до 49%
  • 13,6 месяца и 2,9 месяца, а
• при PD-L1 ≥ 50%
  • 18,1 месяца и 5,2 месяца ( P < 0,001).

В зависимости от экспрессии PD-L1 при высокой и низкой TMB медиана общей выживаемости составляла:

• При PD-L1 < 1%
  • 23,9 месяца - 10,4 месяца ( P = 0,07)
• При PD-L1 от 1% до 49%
  • не достигнута против 11,3 месяца ( P < 0,001), а
• при PD-L1 ≥ 50%
  • 47,7 месяца и 21,4 месяца ( P = 0,02).

Мультиплексная иммунофлуоресценция и транскриптомное профилирование показали, что высокие уровни TMB

• связаны с усиленной инфильтрацией CD8-положительными,
• PD-L1-положительными T-клетками,
• повышенной экспрессией PD-L1 в опухолевых и иммунных клетках и
• усилением сигнатур врожденного и адаптивного иммунного ответа.

В итоге эти данные подтверждают представление о TMB как об одном из наиболее полезных биомаркеров ответа на иммунотерапию. Исследование предполагает, что рост TMB связан с инфильтрацией иммунными клетками и воспалительным T-клеточным ответом, что приводит к большей чувствительности НМРЛ к блокаде PD-1/PD-L1 в подгруппах с разной экспрессией PD-L1.