Tumormutationslast bestimmt das Ansprechen auf Immuntherapie bei Lungenkrebs

PD-1/PD-L1-Moleküle blockierende und dadurch das Immunsystem gegen Krebs aktivierende Immuntherapien haben mit ihrem Nutzen den Verlauf von Lungenkrebserkrankungen grundlegend verändert und sind zur Standardbehandlung geworden. Während einige Patienten gut ansprechen, bleibt bei anderen die erhoffte Wirkung aus. Um vorherzusagen, welche Patienten gut auf Immuntherapien ansprechen, werden intensiv Biomarkerstudien durchgeführt. Eine bemerkenswerte Untersuchung wurde am 16. Juni 2022 in JAMA Oncology veröffentlicht. Ricciuti und Kollegen fanden, dass Patienten mit einer höheren Tumormutationslast (TMB = tumor mutation burden) und fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) unter Immuntherapie bessere Ergebnisse erzielten als andere Patienten.

Ergebnisse von 1500 Patienten

Die Studie analysierte rückblickend Daten von insgesamt 1.552 Patienten, die ohne Chemotherapie eine Immuntherapie mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren erhalten hatten: 714 vom Dana-Farber Cancer Institute, 672 vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) und 166 von Stand Up To Cancer/Mark Foundation. Klinisch-pathologische und genomische Daten wurden zwischen September 2013 und September 2020 erhoben.

Wichtige Ergebnisse

Die Analyse der MSKCC-Gruppe definierte TMB > 19 Mutationen pro Megabase als hohe TMB und TMB ≤ 19 pro Megabase als niedrige TMB. Eine hohe Tumormutationslast war mit besseren objektiven Ansprechraten, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben verbunden. Der Befund wurde in den beiden anderen Gruppen bestätigt.

Insgesamt hatten 161 Patienten eine hohe und 1.391 eine niedrige TMB.

Abhängig von der PD-L1-Positivität ergaben sich bei hoher beziehungsweise niedriger TMB folgende objektive Ansprechraten :

• Bei PD-L1 < 1%
  • betrug das objektive Ansprechen 46,7% bei hoher und 8,7% bei niedriger TMB ( P < 0,001)
• Bei PD-L1 von 1% bis 49%
  • 50% gegenüber 17,7% ( P < 0,001) und
• bei PD-L1 ≥ 50%
  • 56,5% gegenüber 38,1% ( P = 0,02).

Nach PD-L1-Expression betrug bei Patienten mit hoher beziehungsweise niedriger TMB das mediane progressionsfreie Überleben:

• Bei PD-L1 < 1%
  • 10,7 gegenüber 2,1 Monate ( P < 0,001)
• Bei PD-L1 von 1% bis 49%
  • 13,6 Monate gegenüber 2,9 Monaten und
• bei PD-L1 ≥ 50%
  • 18,1 Monate gegenüber 5,2 Monaten ( P < 0,001).

Nach PD-L1-Expression betrug bei Patienten mit hoher beziehungsweise niedriger TMB das mediane Gesamtüberleben:

• Bei PD-L1 < 1%
  • 23,9 Monate gegenüber 10,4 Monaten ( P = 0,07)
• Bei PD-L1 von 1% bis 49%
  • 11,3 Monate gegenüber nicht erreicht ( P < 0,001) und
• bei PD-L1 ≥ 50%
  • 47,7 Monate gegenüber 21,4 Monaten ( P = 0,02).

Multiplex-Immunfluoreszenz und transkriptomische Profilierung zeigten, dass hohe TMB-Werte

• mit verstärkter CD8-positiver,
• PD-L1-positiver T-Zell-Infiltration,
• erhöhter PD-L1-Expression in Tumor- und Immunzellen sowie
• stärkeren Signaturen angeborener und adaptiver Immunantworten verbunden waren.

Die Ergebnisse bekräftigen somit die Erkenntnis, dass TMB zu den nützlichsten Biomarkern für das Immuntherapieansprechen gehört. Die Studie legt nahe, dass höhere TMB-Werte mit Immunzellinfiltration und einer entzündlichen T-Zell-vermittelten Antwort verbunden sind. Dies führt bei NSCLC über die PD-L1-Expressionsuntergruppen hinweg zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber PD-1/PD-L1-Blockade.