بار جهشی تومور، پاسخ ایمنی‌درمانی را در بیماران سرطان ریه تعیین می‌کند

مولکول‌های PD-1/PD-L1 با مهار شدن، امکان فعال کردن دستگاه ایمنی علیه سرطان را فراهم می‌کنند؛ ایمنی‌درمانی‌ها با فواید خود سرنوشت سرطان‌های ریه را از ابتدا تا انتها تغییر داده و به درمان استاندارد تبدیل شده‌اند. بااین‌حال برخی بیماران خوب پاسخ می‌دهند و در برخی دیگر پاسخ مطلوب به‌دست نمی‌آید. برای پیش‌بینی اینکه کدام بیماران به ایمنی‌درمانی خوب پاسخ می‌دهند، به‌طور گسترده «مطالعات نشانگر زیستی» انجام می‌شود. مطالعه‌ای قابل‌توجه در این حوزه در 16 ژوئن 2022 در JAMA Oncology گزارش شد. Ricciuti و همکاران دریافتند که بیماران با بار جهشی تومور بالاتر (TMB = tumor mutation burden) و مبتلا به سرطان ریه غیرسلول کوچک پیشرفته (KHDAK)، با ایمنی‌درمانی در مقایسه با دیگر بیماران نتایج بهتری دارند.

نتایج 1500 بیمار

مطالعه داده‌های گذشته‌نگر مجموعاً 1552 بیمار را تحلیل کرد که بدون شیمی‌درمانی، ایمنی‌درمانی از گروه مهارکننده PD-1 یا PD-L1 دریافت کرده بودند؛ 714 نفر از مؤسسه سرطان Dana-Farber، تعداد 672 نفر از مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering (MSKCC) و 166 نفر از Stand Up To Cancer/Mark Foundation بودند. داده‌های بالینی‌ـ‌پاتولوژیک و ژنومی بیماران میان سپتامبر 2013 و سپتامبر 2020 جمع‌آوری شدند.

یافته‌های مهم

تحلیل گروه MSKCC، شمار جهش در هر مگاباز با TMB > 19 را TMB بالا و مقدار TMB ≤ 19 در هر مگاباز را TMB پایین تعریف کرد. TMB بالای تومور با نرخ پاسخ عینی بهتر، بقای بدون پیشرفت بیماری و بقای کلی مرتبط بود. این یافته در دو گروه دیگر تأیید شد.

در مجموع بیماران، 161 نفر TMB بالا و 1391 نفر TMB پایین داشتند.

در همه بیماران، بر پایه سطح مثبت بودن PD-L1، برای بیماران TMB بالا و TMB پایین، نرخ پاسخ عینی چنین بود:

• در بیماران دارای مقدار PD-L1 < 1%،
  • پاسخ عینی در TMB بالا 46.7% و در TMB پایین 8.7% بود ( P < 0,001)
• برای PD-L1 برابر 1% تا 49%،
  • 50% در برابر 17.7% ( P < 0,001)؛ و
• برای PD-L1 ≥ 50%،
  • 56.5% در برابر 38.1% ( P  = 0,02).

بر پایه سطح بیان PD-L1، در بیماران TMB بالا و TMB پایین، میانه بقای بدون پیشرفت:

• برای PD-L1 < 1%،
  • 10,7 در برابر 2,1 ماه ( P < 0,001)
• برای PD-L1 برابر 1% تا 49%،
  • 13,6 ماه و 2,9 ماه؛ و
• برای PD-L1 ≥ 50%،
  • 18,1 ماه و 5,2 ماه ( P < 0,001).

بر پایه سطح بیان PD-L1، در بیماران TMB بالا و TMB پایین، میانه بقای کلی:

• برای PD-L1 < 1%،
  • 23,9 ماه - 10,4 ماه ( P = 0,07)
• برای PD-L1 برابر 1% تا 49%،
  • به‌دست نیامد، در برابر 11,3 ماه ( P < 0,001)؛ و
• برای PD-L1 ≥ 50%،
  • 47,7 ماه و 21,4 ماه ( P  = 0,02).

ایمونوفلورسانس چندگانه و پروفایل‌سازی ترنسکریپتومیک نشان دادند که سطوح بالای TMB

• با افزایش CD8 مثبت،
• نفوذ سلول T مثبت برای PD-L1،
• افزایش بیان PD-L1 در سلول‌های تومور و ایمنی، و
• افزایش امضاهای پاسخ ایمنی ذاتی و اکتسابی مرتبط‌اند.

در نتیجه، این یافته‌ها این دانسته را تقویت می‌کنند که TMB از مفیدترین نشانگرهای زیستی پاسخ ایمنی‌درمانی است. مطالعه پیشنهاد می‌کند افزایش TMB با نفوذ سلول‌های ایمنی و پاسخ التهابی با واسطه سلول T ارتباط دارد و این امر در زیرگروه‌های بیان PD-L1، به حساسیت بیشتر KHDAK به مسدودسازی PD-1/PD-L1 می‌انجامد.