სიმსივნის მუტაციური დატვირთვა ფილტვის კიბოს პაციენტებში იმუნოთერაპიაზე პასუხს განსაზღვრავს

PD-1/PD-L1 მოლეკულების დათრგუნვით კიბოს წინააღმდეგ იმუნური სისტემის გამააქტიურებელი იმუნოთერაპიები, მიღებული სარგებლის წყალობით, ფილტვის კიბოს ბედი მთლიანად შეცვალა და სტანდარტულ მკურნალობად იქცა. ამასთან, ზოგიერთი პაციენტი იმუნოთერაპიას კარგად პასუხობს, ზოგიერთში კი სასურველი პასუხი ვერ მიიღება. იმის პროგნოზირებისთვის, რომელი პაციენტები უპასუხებენ იმუნოთერაპიას კარგად, ინტენსიურად მიმდინარეობს „ბიომარკერების კვლევები“. ამ სფეროში გამორჩეული კვლევა 2022 წლის 16 ივნისს JAMA Oncology ჟურნალში გამოქვეყნდა. Ricciuti-მ და მისმა კოლეგებმა დაადგინეს, რომ უფრო მაღალი სიმსივნის მუტაციური დატვირთვის (TMB= tumor mutation burden) მქონე შორსწასული არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (KHDAK) პაციენტებს იმუნოთერაპიით მკურნალობისას სხვა პაციენტებთან შედარებით უკეთესი შედეგები ჰქონდათ.

1500 პაციენტის შედეგები

კვლევამ რეტროსპექტიულად გააანალიზა სულ 1552 პაციენტის მონაცემები, რომლებიც ქიმიოთერაპიის გარეშე იღებდნენ PD-1 ან PD-L1 ინჰიბიტორის კლასის იმუნოთერაპიას: 714 Dana-Farber Cancer Institute-დან, 672 Memorial Sloan Kettering Cancer Center-დან (MSKCC) და 166 Stand Up To Cancer/Mark Foundation-დან. პაციენტების კლინიკოპათოლოგიური და გენომური მონაცემები შეგროვდა 2013 წლის სექტემბრიდან 2020 წლის სექტემბრამდე.

მნიშვნელოვანი მიგნებები

MSKCC ჯგუფის ანალიზმა თითო მეგაბაზაზე TMB > 19 მუტაცია მაღალ TMB-დ, ხოლო თითო მეგაბაზაზე TMB ≤ 19 — დაბალ TMB-დ განსაზღვრა. სიმსივნის მაღალი TMB დაკავშირებული აღმოჩნდა ობიექტური პასუხის უკეთეს მაჩვენებლებთან, პროგრესირებისგან თავისუფალ გადარჩენასთან და საერთო გადარჩენასთან. მიგნება დანარჩენ ორ ჯგუფშიც დადასტურდა.

ყველა პაციენტიდან სულ 161-ს მაღალი, ხოლო 1391-ს დაბალი TMB ჰქონდა.

ყველა პაციენტში PD-L1-ის დადებითობის დონის მიხედვით მაღალი და დაბალი TMB-ის მქონე პაციენტებისთვის ობიექტური პასუხის მაჩვენებლები ასეთი იყო:

• PD-L1 < 1% მნიშვნელობის მქონე პაციენტებში
  • მაღალი TMB-ისას ობიექტური პასუხი იყო 46,7%, ხოლო დაბალი TMB-ისას — 8,7% ( P < 0,001)
• PD-L1-ის 1%-დან 49%-მდე მნიშვნელობისას
  • 50% შედარებით 17,7%-თან ( P < 0,001), ხოლო
• PD-L1 ≥ 50%-ისთვის
  • 56,5% შედარებით 38,1%-თან ( P = 0,02).

PD-L1-ის ექსპრესიის დონის მიხედვით მაღალი და დაბალი TMB-ის მქონე პაციენტებისთვის პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენის მედიანა:

• PD-L1 < 1%-ისთვის
  • 10,7-თან შედარებით 2,1 თვე ( P < 0,001)
• PD-L1-ის 1%-დან 49%-მდე მნიშვნელობისას
  • 13,6 თვე და 2,9 თვე, ხოლო
• PD-L1 ≥ 50%-ისთვის
  • 18,1 თვე და 5,2 თვე ( P < 0,001).

PD-L1-ის ექსპრესიის დონის მიხედვით მაღალი და დაბალი TMB-ის მქონე პაციენტებისთვის საერთო გადარჩენის მედიანა:

• PD-L1 < 1%-ისთვის
  • 23,9 თვე – 10,4 თვე ( P = 0,07)
• PD-L1-ის 1%-დან 49%-მდე მნიშვნელობისას
  • 11,3 თვესთან შედარებით მიღწეული არ იყო ( P < 0,001), ხოლო
• PD-L1 ≥ 50%-ისთვის
  • 47,7 თვე და 21,4 თვე ( P = 0,02).

მულტიპლექსურმა იმუნოფლუორესცენციამ და ტრანსკრიპტომულმა პროფილირებამ აჩვენა, რომ მაღალი TMB დონეები

• დაკავშირებულია CD8-დადებითი,
• PD-L1-დადებითი T-უჯრედების ინფილტრაციის ზრდასთან,
• სიმსივნურ და იმუნურ უჯრედებში PD-L1-ის ექსპრესიის მატებასა და
• თანდაყოლილი და ადაპტაციური იმუნური პასუხის ხელწერების ზრდასთან.

შეჯამებით, ეს მიგნებები ამყარებს ცოდნას, რომ TMB იმუნოთერაპიაზე პასუხის ერთ-ერთი ყველაზე სასარგებლო ბიომარკერია. კვლევა ვარაუდობს, რომ TMB-ის გაზრდილი დონეები დაკავშირებულია იმუნური უჯრედების ინფილტრაციასა და ანთებით T-უჯრედულ პასუხთან, რაც PD-L1 ექსპრესიის ქვეჯგუფებში KHDAK-ის PD-1/PD-L1 ბლოკადისადმი გაზრდილ მგრძნობელობას იწვევს.