Încărcătura mutațională tumorală determină răspunsul la imunoterapie în cancerul pulmonar

Moleculele PD-1/PD-L1 sunt inhibate pentru activarea imunității anticancer de către imunoterapii, care prin beneficii au schimbat radical evoluția cancerelor pulmonare, devenind standard. Unii răspund bine, dar alții nu obțin răspunsul dorit. Pentru a prezice cine răspunde bine la imunoterapie, se fac intensiv „studii de biomarkeri”. Un studiu remarcabil a fost raportat la 16 iunie 2022 în JAMA Oncology. Ricciuti și colegii au găsit că pacienții cu încărcătură mutațională tumorală (TMB= tumor mutation burden) mai mare, în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, au rezultate mai bune cu imunoterapie decât ceilalți.

Rezultatele a 1500 de pacienți

Au fost analizate retrospectiv datele a 1552 pacienți cu imunoterapie inhibitoare PD-1 sau PD-L1 fără chimioterapie: 714 la Dana-Farber, 672 la Memorial Sloan Kettering (MSKCC) și 166 la Stand Up To Cancer/Mark Foundation. Datele clinicopatologice și genomice au fost colectate între septembrie 2013 și septembrie 2020.

Rezultate importante

Analiza MSKCC a definit ca TMB mare mutațiile TMB > 19 pe megabază, iar TMB ≤ 19 pe megabază ca TMB mică. TMB tumorală mare s-a asociat cu răspuns obiectiv mai bun, supraviețuire fără progresie și supraviețuire globală mai bune. Rezultatul s-a confirmat în celelalte două grupuri.

Dintre toți pacienții, 161 aveau TMB mare și 1391 TMB mică.

La toți pacienții, pentru TMB mare față de mică, după expresia PD-L1, ratele răspunsului obiectiv au fost:

• Cu PD-L1 < %1
  • Răspunsul a fost 46,7% la TMB mare față de 8,7% la TMB mică ( P < .001)
• Cu PD-L1 1% până la 49%
  • 50% față de 17,7% ( P < .001) și
• Cu PD-L1 ≥ %50
  • 56,5% față de 38,1% ( P = .02).

După expresia PD-L1, la TMB mare față de mică, supraviețuirea mediană fără progresie:

• Cu PD-L1 < %1
  • 10,7 față de 2,1 luni ( P < .001)
• Cu PD-L1 1% până la 49%
  • 13,6 luni și 2,9 luni și
• Cu PD-L1 ≥ %50
  • 18,1 luni și 5,2 luni ( P < .001).

După expresia PD-L1, la TMB mare față de mică, supraviețuirea mediană globală:

• Cu PD-L1 < %1
  • 23,9 luni - 10,4 luni ( P = .07)
• Cu PD-L1 1% până la 49%
  • 11,3 luni față de neatins ( P < .001) și
• Cu PD-L1 ≥ %50
  • 47,7 luni și 21,4 luni ( P = .02).

Imunofluorescența multiplex și profilarea transcriptomică au arătat asocierea nivelurilor TMB mari

• cu infiltrare crescută de celule T CD8-pozitive,
• PD-L1-pozitive,
• expresie PD-L1 crescută în celulele tumorale și imune și
• semnături crescute ale răspunsurilor imune înnăscute și adaptive.

În concluzie, rezultatele susțin TMB ca unul dintre cei mai utili biomarkeri ai răspunsului la imunoterapie. Studiul sugerează că TMB crescută se asociază cu infiltrare imună și răspuns inflamator mediat T, ducând la sensibilitate crescută la blocada PD-1/PD-L1 în NSCLC, în subgrupurile de expresie PD-L1.