أخيرًا، خيار علاجي فعال لسرطان الرئة ذي طفرة HER2

DESTINY-Lung01 وفقًا لنتائج هذه التجربة السريرية من المرحلة II، قد يستفيد المرضى الذين تلقوا علاجًا سابقًا والمصابون بسرطان نقيلي (المرحلة 4) ذي طفرة HER2 في الرئة من نوع غير صغير الخلايا (KHDAK) استفادة واضحة من العلاج بمقترن الجسم المضاد والدواء trastuzumab deruxtecan (Enhertu).

The New England Journal of Medicine نشرت في 20 يناير 2022 البحث الذي توصل إلى نتائج واعدة للبقاء مع trastuzumab deruxtecan لدى هذه الفئة من المرضى. وأُبلغ عن بقاء وسطي دون تقدم المرض بلغ 8,2 أشهر، وعن بقاء كلي بلغ 18 شهرًا.

قد تؤدي هذه النتائج إلى معيار علاجي جديد لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) الإيجابيين لطفرات HER2. بل قد تمتد هذه الفوائد المهمة للبقاء إلى المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا جهازيًا سابقًا، أي في الخط الأول للعلاج.

نحو 3% من سرطانات الرئة KHDAK تحمل طفرة في جين HER2

يحمل نحو 3% من سرطانات الرئة KHDAK غير الحرشفية طفرة في جين HER2، وترتبط هذه الحالة بالجنس الأنثوي وعدم التدخين مطلقًا والإنذار السيئ (مسار مرضي سيئ).

العلاجات الموجهة إلى HER2، وخاصة trastuzumab deruxtecan، معتمدة لمرضى سرطان الثدي والمعدة من FDA. لكن هذه الأدوية لم تُعتمد لمرضى سرطان الرئة KHDAK ذي طفرة HER2.

يقول Bob T. Li، أحد مؤلفي الدراسة ومن مركز Memorial Sloan Kettering للسرطان في نيويورك، إن المرضى المشمولين في الدراسة لديهم حاليًا «خيارات ذات نشاط محدود بوصفها علاج الخط الثاني أو الخطوط اللاحقة»، وإنهم تلقوا سابقًا العلاج الكيميائي القياسي أو العلاج المناعي.

صعوبة استهداف HER2 في سرطان الرئة…

لم تكن الدراسات السابقة التي قيّمت العلاجات الموجهة إلى HER2 لدى مرضى سرطان الرئة KHDAK المتقدم مبهرة إلى حد كبير. ووجدت دراسة سابقة أن trastuzumab، بمفرده أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي أو pertuzumab، «أظهر نتائج سلبية بالقدر نفسه في سرطان الرئة KHDAK ذي الإفراط في التعبير عن HER2». وأفادت دراسة أخرى بأن trastuzumab emtansine (Kadcyla) أحدث استجابة لدى 20% فقط من مرضى سرطان الرئة KHDAK المتقدم ذي الإفراط في التعبير عن HER2.

ملاحظة: يُعد الإفراط في إنتاج جين HER2 (فرط التعبير) أو تضاعف الجين (التضخيم) واسمًا حيويًا مهمًا في سرطان الثدي، وتوجد حاليًا أدوية كثيرة موجهة إلى HER2 تُستخدم أساسًا في هذا السرطان. لكن الدراسات تُظهر أن الطفرات التي تحدث في جين HER2 لدى مرضى سرطان الرئة KHDAK المتقدم أكثر تأثيرًا من الإفراط في إنتاج الجين أو تضاعفه. ويحمل %1-%4 من المصابين بسرطان الرئة طفرة HER2، لكن لم توجد حتى الآن طريقة علاجية معتمدة لاستخدامها لدى هذه الفئة من المرضى. لذلك يُعد تطوير العلاجات الموجهة لدى مرضى سرطان الرئة KHDAK ذي طفرة HER2 من أكبر الاحتياجات. ويمكن لكل التغيرات 3 في جين HER2، أي فرط التعبير أو التضخيم أو الطفرة، تحفيز نمو الخلايا وتكاثرها؛ لكن الحالات المختلفة 3 تحتاج إلى أدوية مثبطة مختلفة.

دراسة DESTINY-Lung01 تغير مصير سرطان الرئة ذي طفرة HER2

على خلاف تجارب الأدوية السابقة غير المُرضية لسرطان الرئة ذي طفرة HER2، أظهرت النتائج الجديدة من المرحلة 2 لدراسة DESTINY-Lung01 أن trastuzumab deruxtecan خيار علاجي واعد لمرضى سرطان الرئة KHDAK النقيلي ذي طفرة HER2 الذين تلقوا علاجًا سابقًا. وأجرى الفريق دراسة دولية متعددة المراكز لدى مرضى سرطان الرئة النقيلي الإيجابي لـHER2 والمقاوم للعلاج القياسي، لبحث trastuzumab deruxtecan لدى مرضى KHDAK.

درس الباحثون 91 مريضًا بين 30 مايو 2018 و21 يوليو 2020. وكان العمر الوسطي لهؤلاء المرضى 60 عامًا، وتلقوا سابقًا خطين 2 من العلاج كوسيط، شمل العلاج القائم على البلاتين لدى 95%، والعلاجات المناعية المضادة للموت المبرمج 1 (PD1) أو المضادة لربيطة الموت المبرمج 1 (PD-L1) لدى 66%، وdocetaxel لدى 20%. وفي هذه الدراسة، تلقى المرضى trastuzumab deruxtecan وريديًا بجرعة 6,4 mg لكل كيلوغرام من وزن الجسم كل 3 أسابيع. وبلغت مدة العلاج الوسطية بـtrastuzumab deruxtecan مقدار 6,9 أشهر، ومدة المتابعة 13,1 شهرًا. وعند جمع البيانات، كان 16% من المرضى لا يزالون يتلقون العلاج.

ملخص النتائج:

• أظهرت النتائج أن 55% من المرضى حققوا استجابة موضوعية مؤكدة لـtrastuzumab deruxtecan. وعمومًا، بلغت مدة الاستجابة الوسطية 9,3 أشهر، ورُصدت استجابات في جميع الأنماط الفرعية لطفرات HER2.
• أبلغ الباحثون عن بقاء وسطي دون تقدم المرض (PFS) بلغ 8,2 أشهر، وبقاء كلي بلغ 17,8 شهرًا.
• لدى 33 مريضًا مصابًا بنقائل دماغية، بلغ PFS الوسطي 7,1 أشهر، والبقاء الكلي 13,8 شهرًا.
• كان ملف سلامة trastuzumab deruxtecan، مع آثار جانبية خطيرة من الدرجة 3 مرتبطة بالدواء لدى 46% من المرضى، وكان أكثرها شيوعًا لدى 19% قلة العدلات، «متسقًا عمومًا» مع الدراسات السابقة. وأُصيب 26% من المرضى بمرض الرئة الخلالي، وتوفي مريضان 2. وبسبب هذا الأثر الجانبي، أُوقف الدواء نهائيًا لدى 16 مريضًا، وقُطع مؤقتًا لدى 8 مرضى. ووصف المحرران Passaro وPeters هذه النتيجة بأنها «مثيرة للقلق»، وأشارا إلى «أن معدل مرض الرئة الخلالي لدى مرضى سرطان الرئة أعلى بكثير من معدل حدوثه لدى مرضى سرطان الثدي أو المعدة، وأن هذا قد يشير إلى مسؤولية الضرر المرتبط بالتدخين».

ويؤكد المحرران أيضًا أن DESTINY-Lung02 تقيّم جرعة مخفَّضة من trastuzumab deruxtecan، وأن هناك حاجة إلى «بحث الآثار السريرية لهذه الجرعة أيضًا». وأضاف Passaro وPeters أن الدراسة الجارية DESTINY-Lung04 ستقارن trastuzumab deruxtecan بـpembrolizumab + العلاج الكيميائي بالبلاتين وpemetrexed، وبذلك ستقيّم رسميًا ما إذا كان trastuzumab deruxtecan استراتيجية خط أول أكثر فعالية من العلاج القياسي الحالي لمرضى سرطان الرئة KHDAK ذي طفرة HER2.