ბოლოს და ბოლოს, ეფექტიანი მკურნალობის არჩევანი HER2-მუტანტური ფილტვის კიბოსთვის

DESTINY-Lung01 ფაზა II კლინიკური კვლევის შედეგების მიხედვით, ადრე ნამკურნალებ მეტასტაზური (4. სტადიის) HER2-მუტანტური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) მქონე პაციენტებს მნიშვნელოვანი სარგებელი შეიძლება მოუტანოს ანტისხეულისა და წამლის კონიუგატით, trastuzumab deruxtecan-ით (Enhertu) მკურნალობამ.

The New England Journal of Medicine ჟურნალში 2022 წლის 20 იანვარს გამოქვეყნებულმა კვლევამ ამ პაციენტთა ჯგუფში trastuzumab deruxtecan-ით გადარჩენის იმედისმომცემი შედეგები აჩვენა. მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა 8,2 თვე, ხოლო საერთო გადარჩენა 18 თვე იყო.

ამ შედეგებმა HER2 მუტაციაზე დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) მქონე პაციენტებისთვის მკურნალობის ახალ სტანდარტამდე შეიძლება მიგვიყვანოს. მეტიც, გადარჩენის ეს მნიშვნელოვანი სარგებელი პოტენციურად შეიძლება გავრცელდეს პაციენტებზე, რომლებსაც სისტემური თერაპია ჯერ არ მიუღიათ (ანუ პირველი ხაზის მკურნალობაზე).

KHDAK-ების დაახლოებით 3% HER2 გენში მუტაციას ატარებს

არაბრტყელუჯრედოვანი KHDAK-ების დაახლოებით 3% HER2 გენში მუტაციას ატარებს, რაც მდედრობით სქესს, არასოდეს მოწევასა და ცუდ პროგნოზს (დაავადების ცუდ მიმდინარეობას) უკავშირდება.

HER2-ზე მიმართული თერაპიები — და განსაკუთრებით trastuzumab deruxtecan — ძუძუსა და კუჭის კიბოს მქონე პაციენტებისთვის FDA-ს მიერ დამტკიცებულია. თუმცა HER2-მუტანტური KHDAK-ის მქონე პაციენტებისთვის ამ ტიპის პრეპარატები დამტკიცებული არ არის.

კვლევის ერთ-ერთი ავტორი, ნიუ-იორკის Memorial Sloan Kettering-ის კიბოს ცენტრის წარმომადგენელი Bob T. Li ამბობს, რომ კვლევაში ჩართულ პაციენტებს ადრე სტანდარტული ქიმიოთერაპია ან იმუნოთერაპია ჰქონდათ მიღებული, ამჟამად კი „მეორე ან შემდგომი ხაზის მკურნალობას შეზღუდული აქტივობა აქვს“.

ფილტვის კიბოში HER2-ზე დამიზნების სირთულე…

შორსწასული KHDAK-ის მქონე პაციენტებში HER2-ზე მიმართული თერაპიების შემფასებელი წინა კვლევების შედეგები უმეტესად შთამბეჭდავი არ ყოფილა. ერთ-ერთ ადრინდელ კვლევაში აღმოჩნდა, რომ trastuzumab-მა, ცალკე ან ქიმიოთერაპიასა თუ pertuzumab-თან კომბინაციაში, „HER2-ის ჭარბი ექსპრესიის მქონე KHDAK-ში თანაბრად უარყოფითი შედეგები აჩვენა“. სხვა კვლევამ აღწერა, რომ trastuzumab emtansine-მა (Kadcyla) HER2-ის ჭარბი ექსპრესიის მქონე შორსწასული KHDAK-ის პაციენტთა მხოლოდ 20%-ში გამოიწვია პასუხი.

შენიშვნა: HER2 გენის ჭარბი წარმოქმნა (ჰიპერექსპრესია) ან გენის ასლების გამრავლება (ამპლიფიკაცია) ძუძუს კიბოს მნიშვნელოვანი ბიომარკერია და ამჟამად HER2-ზე მიმართული მრავალი წამალი არსებობს, რომლებიც ძირითადად ძუძუს კიბოში გამოიყენება. თუმცა კვლევები აჩვენებს, რომ შორსწასული KHDAK-ის მქონე პაციენტებში HER2 გენის მუტაციები გენის ჭარბ წარმოქმნასა ან ასლების გამრავლებაზე უფრო ეფექტიანია. ფილტვის კიბოს მქონე ადამიანთა 1% - 4%-ს HER2 მუტაცია აქვს, მაგრამ ამ ჯგუფში გამოსაყენებლად აღიარებული მკურნალობის მეთოდი აქამდე არ არსებობდა. ამიტომ HER2 მუტაციის მქონე KHDAK-ის პაციენტებისთვის მიზნობრივი თერაპიების შექმნა ერთ-ერთი უდიდესი საჭიროებაა. HER2 გენის ყველა 3 ცვლილებას — ჰიპერექსპრესიას, ამპლიფიკაციასა თუ მუტაციას — უჯრედის ზრდისა და გამრავლების სტიმულირება შეუძლია; თუმცა ამ 3 განსხვავებული მდგომარეობისთვის განსხვავებული დამთრგუნველი წამლებია საჭირო.

DESTINY-Lung01 კვლევით HER2-მუტანტური ფილტვის კიბოს ბედი იცვლება

HER2-მუტანტური ფილტვის კიბოს წამლების წინა არადამაკმაყოფილებელი გამოცდებისგან განსხვავებით, DESTINY-Lung01-ის ფაზა 2-ის ახალმა შედეგებმა აჩვენა, რომ trastuzumab deruxtecan იმედისმომცემი არჩევანია ადრე ნამკურნალებ მეტასტაზურ HER2-მუტანტურ KHDAK-ის პაციენტებში. ჯგუფმა KHDAK-ის პაციენტებში trastuzumab deruxtecan-ის შესასწავლად მრავალცენტრული, საერთაშორისო კვლევა ჩაატარა სტანდარტული მკურნალობისადმი რეზისტენტული მეტასტაზური HER2-დადებითი ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტებში.

მკვლევრები 2018 წლის 30 მაისიდან 2020 წლის 21 ივლისამდე 91 პაციენტს შეისწავლიდნენ. მათი მედიანური (შუა) ასაკი 60 წელი იყო და მანამდე მკურნალობის მედიანურად 2 ხაზი ჰქონდათ მიღებული, მათ შორის 95%-ს — პლატინაზე დაფუძნებული თერაპია, 66%-ს — ანტიპროგრამირებული სიკვდილის 1-ის (PD1) ან ანტიპროგრამირებული სიკვდილის ლიგანდი 1-ის (PD-L1) იმუნოთერაპიები და 20%-ს — docetaxel. კვლევაში პაციენტები ყოველ 3 კვირაში ინტრავენურად trastuzumab deruxtecan-ს იღებდნენ სხეულის წონის თითო კილოგრამზე 6,4 mg დოზით. Trastuzumab deruxtecan-ით მკურნალობის მედიანური ხანგრძლივობა 6,9 თვე, დაკვირვების დრო კი 13,1 თვე იყო. მონაცემების აღებისას პაციენტთა 16% კვლავ მკურნალობდა.

შედეგების შეჯამება:

• გამოვლინდა, რომ პაციენტთა 55%-ს trastuzumab deruxtecan-ზე დადასტურებული ობიექტური პასუხი ჰქონდა. საერთო ჯამში, პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა 9,3 თვე იყო და პასუხები HER2 მუტაციის ყველა ქვეტიპში დაფიქსირდა.
• მკვლევრებმა აღწერეს პროგრესირების გარეშე გადარჩენის (PFS) მედიანა 8,2 თვე და საერთო გადარჩენა 17,8 თვე.
• თავის ტვინის მეტასტაზის მქონე 33 პაციენტში PFS-ის მედიანა 7,1 თვე, საერთო გადარჩენა კი 13,8 თვე იყო.
• Trastuzumab deruxtecan-ის უსაფრთხოების პროფილი წინა კვლევებთან „ზოგადად თანმიმდევრული იყო“; პაციენტთა 46%-ში აღინიშნა წამალთან დაკავშირებული 3. ხარისხის მძიმე გვერდითი მოვლენები, ხოლო ყველაზე ხშირი, 19%-ში, იყო ნეიტროპენია. პაციენტთა 26%-ს ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება განუვითარდა და 2 პაციენტი გარდაიცვალა. ამ გვერდითი მოვლენის გამო წამალი 16 პაციენტში მოიხსნა, 8-ში კი დროებით შეწყდა. რედაქტორები Passaro და Peters ამ შედეგს „შემაშფოთებელს“ უწოდებენ და აღნიშნავენ, რომ „ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტებში ინტერსტიციული ფილტვის დაავადების სიხშირე ძუძუს ან კუჭის კიბოს მქონე პაციენტებთან შედარებით მნიშვნელოვნად მაღალია და ეს შეიძლება მიანიშნებდეს, რომ მიზეზი მოწევასთან დაკავშირებული დაზიანებაა“.

რედაქტორები ასევე DESTINY-Lung02-ში შეფასებული „trastuzumab deruxtecan-ის შემცირებული დოზის კლინიკური ეფექტების კვლევის“ საჭიროებას უსვამენ ხაზს. ამასთან, Passaro-სა და Peters-ის თქმით, მიმდინარე DESTINY-Lung04 კვლევა trastuzumab deruxtecan-ს pembrolizumab + პლატინა-pemetrexed ქიმიოთერაპიას შეადარებს და ამით ოფიციალურად შეაფასებს, არის თუ არა trastuzumab deruxtecan HER2-მუტანტური KHDAK-ის მქონე პაციენტებისთვის არსებული სტანდარტული მკურნალობის უფრო ეფექტიანი პირველი ხაზის სტრატეგია.