Наконец появился эффективный вариант лечения рака лёгкого с мутацией HER2

DESTINY-Lung01 — клиническое исследование фазы II, результаты которого показывают, что ранее леченные пациенты с метастатическим (4-й стадии) HER2-мутантным немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) могут получить значительную пользу от конъюгата антитело–препарат трастузумаб дерукстекан (Enhertu).

The New England Journal of Medicine — журнал, в котором 20 января 2022 года было опубликовано исследование, показавшее обнадёживающие результаты выживаемости при применении трастузумаба дерукстекана в этой группе пациентов. Медиана выживаемости без прогрессирования (ухудшения заболевания) составила 8,2 месяца, а общая выживаемость — 18 месяцев.

Эти результаты могут привести к новому стандарту лечения пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), положительным по мутациям HER2. Более того, эти значимые преимущества в выживаемости потенциально могут быть распространены на ранее не получавших системной терапии пациентов, то есть на первую линию лечения.

Около 3% случаев НМРЛ несут мутацию в гене HER2

Примерно 3% случаев неплоскоклеточного НМРЛ имеют мутацию в гене HER2, что связано с женским полом, отсутствием курения в анамнезе и плохим прогнозом (неблагоприятным течением заболевания).

Терапии, направленные на HER2, — особенно трастузумаб дерукстекан — для пациентов с раком молочной железы и желудка одобрены FDA. Однако для пациентов с HER2-мутантным НМРЛ такие препараты не одобрены.

Боб Т. Ли из онкологического центра Memorial Sloan Kettering в Нью-Йорке, один из авторов исследования, говорит, что включённые пациенты ранее получали стандартную химиотерапию или иммунотерапию, которые сейчас имеют «ограниченную активность во второй или последующих линиях лечения».

Сложности воздействия на HER2 при раке лёгкого…

Прежние исследования терапий, направленных на HER2, у пациентов с распространённым НМРЛ в основном не дали впечатляющих результатов. Ранее в одном исследовании было установлено, что трастузумаб сам по себе либо вместе с химиотерапией или пертузумабом даёт «одинаково отрицательные результаты при НМРЛ с гиперэкспрессией HER2». В другой работе сообщалось, что трастузумаб эмтанзин (Kadcyla) вызывает ответ только у 20% пациентов с распространённым НМРЛ с гиперэкспрессией HER2.

Примечание: Чрезмерная продукция (гиперэкспрессия) или увеличение числа копий (амплификация) гена HER2 — важный биомаркер при раке молочной железы; сегодня существует много препаратов, направленных на HER2, которые преимущественно применяются при этом заболевании. Однако исследования показывают, что у пациентов с распространённым НМРЛ мутации гена HER2 оказывают более выраженное влияние, чем его гиперэкспрессия или амплификация. Мутация HER2 имеется у 1%-4% людей с раком лёгкого, но до сих пор для этой группы пациентов нет принятого метода лечения. Поэтому разработка таргетных терапий для пациентов с HER2-мутантным НМРЛ — одна из главных потребностей. Все 3 изменения гена HER2 — гиперэкспрессия, амплификация или мутация — могут стимулировать рост и размножение клеток; при этом для 3 разных состояний нужны разные ингибирующие препараты.

DESTINY-Lung01 меняет судьбу рака лёгкого с мутацией HER2

В отличие от прежних неудовлетворительных испытаний препаратов при раке лёгкого с мутацией HER2, новые результаты фазы 2 исследования DESTINY-Lung01 показали, что трастузумаб дерукстекан — перспективный вариант для ранее леченных пациентов с метастатическим HER2-мутантным НМРЛ. Для изучения трастузумаба дерукстекана при НМРЛ команда провела многоцентровое международное исследование у пациентов с метастатическим HER2-положительным раком лёгкого, устойчивым к стандартному лечению.

Исследователи работали с 91 пациентом с 30 мая 2018 по 21 июля 2020 года. Медиана возраста составила 60 лет; ранее пациенты получили медианно 2 линии терапии, включая лечение на основе платины у 95%, иммунотерапию против белка программируемой смерти 1 (PD1) или лиганда программируемой смерти 1 (PD-L1) у 66% и доцетаксел у 20%. В исследовании пациенты получали внутривенно трастузумаб дерукстекан из расчёта 6,4 mg на килограмм массы тела каждые 3 недели. Медиана продолжительности лечения трастузумабом дерукстеканом составила 6,9 месяца, а наблюдения — 13,1 месяца. На момент сбора данных 16% пациентов всё ещё получали лечение.

Краткие результаты:

• У 55% пациентов наблюдался подтверждённый объективный ответ на трастузумаб дерукстекан. В целом медиана длительности ответа составила 9,3 месяца; ответы отмечались при всех подтипах мутаций HER2.
• Исследователи сообщили о медиане выживаемости без прогрессирования (PFS) 8,2 месяца и общей выживаемости 17,8 месяца.
• Среди 33 пациентов с метастазами в головном мозге медиана PFS составила 7,1 месяца, а общая выживаемость — 13,8 месяца.
• Профиль безопасности трастузумаба дерукстекана, включавший связанные с препаратом серьёзные побочные эффекты степени 3 у 46% пациентов и наиболее часто — у 19% — нейтропению, был «в целом согласован» с предыдущими исследованиями. У 26% пациентов возникло интерстициальное заболевание лёгких, а 2 пациента умерли. Из-за этого побочного эффекта препарат отменили у 16 пациентов, а у 8 прервали введение. Авторы редакционной статьи Пассаро и Петерс назвали этот результат «вызывающим беспокойство» и отметили, что «частота интерстициального заболевания лёгких у пациентов с раком лёгкого значительно выше, чем при раке молочной железы или желудка, и это может указывать на роль повреждения, связанного с курением».

Авторы редакционной статьи также подчеркнули необходимость изучения в исследовании DESTINY-Lung02 «клинических эффектов сниженной дозы трастузумаба дерукстекана», которая в нём оценивается. Кроме того, Пассаро и Петерс сказали, что продолжающееся исследование DESTINY-Lung04 сравнит трастузумаб дерукстекан с пембролизумабом в сочетании с химиотерапией платиной и пеметрекседом и тем самым формально оценит, эффективнее ли трастузумаб дерукстекан в качестве первой линии у пациентов с HER2-мутантным НМРЛ, чем существующее стандартное лечение.