Endlich eine wirksame Behandlungsoption für HER2-mutierten Lungenkrebs

DESTINY-Lung01 ist eine klinische Phase-II-Studie, deren Ergebnisse zeigen, dass vorbehandelte Patienten mit metastasiertem (Stadium 4) HER2-mutiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (KHDAK) deutlich von dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) profitieren könnten.

The New England Journal of Medicine veröffentlichte am 20. Januar 2022 die Untersuchung, die in dieser Patientengruppe vielversprechende Überlebensergebnisse mit Trastuzumab Deruxtecan erzielte. Das mediane progressionsfreie Überleben wurde mit 8,2 Monaten und das Gesamtüberleben mit 18 Monaten angegeben.

Diese Ergebnisse könnten zu einem neuen Behandlungsstandard für Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (KHDAK) und HER2-Mutationen führen. Die bedeutsamen Überlebensvorteile könnten möglicherweise sogar auf zuvor systemisch unbehandelte Patienten ausgedehnt werden, also auf die Erstlinientherapie.

Etwa 3% der KHDAK weisen eine Mutation im HER2-Gen auf

Etwa 3% der nichtplattenepithelialen KHDAK tragen eine Mutation im HER2-Gen. Dies steht mit weiblichem Geschlecht, lebenslangem Nichtrauchen und einer ungünstigen Prognose (schlechtem Krankheitsverlauf) in Zusammenhang.

HER2-gerichtete Behandlungen – insbesondere Trastuzumab Deruxtecan – sind für Patienten mit Brust- und Magenkrebs von der FDA zugelassen. Für Patienten mit HER2-mutiertem KHDAK sind solche Wirkstoffe jedoch nicht zugelassen.

Bob T. Li vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, einer der Studienautoren, erklärt, dass die eingeschlossenen Patienten zuvor Standardchemotherapie oder Immuntherapie erhalten hatten und ihre derzeitigen Optionen „als Zweit- oder Folgelinientherapie nur begrenzte Aktivität“ aufweisen.

Die Herausforderung, HER2 bei Lungenkrebs anzugreifen ...

Frühere Studien zu HER2-gerichteten Behandlungen bei fortgeschrittenem KHDAK waren größtenteils wenig beeindruckend. Eine frühere Studie fand, dass Trastuzumab allein oder in Kombination mit Chemotherapie beziehungsweise Pertuzumab „bei HER2-überexprimierendem KHDAK gleichermaßen negative Ergebnisse“ zeigte. Eine andere berichtete unter Trastuzumab Emtansin (Kadcyla) nur bei 20% der Patienten mit fortgeschrittenem, HER2-überexprimierendem KHDAK ein Ansprechen.

Hinweis: Die Überproduktion (Überexpression) oder Genvermehrung (Amplifikation) von HER2 ist bei Brustkrebs ein wichtiger Biomarker. Heute gibt es zahlreiche HER2-gerichtete Medikamente, die überwiegend bei Brustkrebs eingesetzt werden. Studien zeigen jedoch, dass bei Patienten mit fortgeschrittenem KHDAK Mutationen im HER2-Gen wirksamer sind als die Überproduktion oder Genvermehrung. 1%-4% der Menschen mit Lungenkrebs haben eine HER2-Mutation, bislang gibt es jedoch keine für diese Patientengruppe anerkannte Behandlung. Die Entwicklung zielgerichteter Therapien für KHDAK mit HER2-Mutation gehört deshalb zu den größten Bedürfnissen. Alle 3 Veränderungen des HER2-Gens – Überexpression, Amplifikation oder Mutation – können Zellwachstum und -vermehrung anregen; für diese 3 unterschiedlichen Zustände werden jedoch unterschiedliche hemmende Medikamente benötigt.

DESTINY-Lung01 verändert das Schicksal von HER2-mutiertem Lungenkrebs

Anders als die zuvor unbefriedigenden Medikamentenstudien bei HER2-mutiertem Lungenkrebs zeigten die neuen Phase-2-Ergebnisse von DESTINY-Lung01, dass Trastuzumab Deruxtecan eine vielversprechende Behandlungsoption für vorbehandelte Patienten mit metastasiertem, HER2-mutiertem KHDAK ist. Das Team führte zur Untersuchung von Trastuzumab Deruxtecan bei KHDAK eine multizentrische internationale Studie mit Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Lungenkrebs durch, der gegen die Standardbehandlung resistent war.

Die Forscher untersuchten zwischen dem 30. Mai 2018 und dem 21. Juli 2020 insgesamt 91 Patienten. Ihr medianes Alter betrug 60 Jahre. Sie hatten zuvor im Median 2 Therapielinien erhalten, darunter bei 95% eine platinbasierte Behandlung, bei 66% Immuntherapien gegen programmierten Zelltod 1 (PD1) oder dessen Liganden 1 (PD-L1) und bei 20% Docetaxel. In dieser Studie erhielten die Patienten alle 3 Wochen intravenös Trastuzumab Deruxtecan in einer Dosis von 6,4 mg pro Körperkilogramm. Die mediane Behandlungsdauer betrug 6,9 Monate, die Nachbeobachtung 13,1 Monate. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung wurden 16% noch behandelt.

Ergebnisse im Überblick:

• 55% der Patienten hatten ein bestätigtes objektives Ansprechen auf Trastuzumab Deruxtecan. Die mediane Ansprechdauer betrug insgesamt 9,3 Monate; ein Ansprechen wurde bei allen Subtypen der HER2-Mutation beobachtet.
• Die Forscher berichteten ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 8,2 Monaten und ein Gesamtüberleben von 17,8 Monaten.
• Unter den 33 Patienten mit Hirnmetastasen betrug das mediane PFS 7,1 Monate, das Gesamtüberleben 13,8 Monate.
• Das Sicherheitsprofil von Trastuzumab Deruxtecan war mit früheren Studien „insgesamt konsistent“: Medikamentenbedingte schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 traten bei 46% der Patienten auf; am häufigsten war bei 19% Neutropenie zu beobachten. Bei 26% trat eine interstitielle Lungenerkrankung auf, und 2 Patienten starben. Wegen dieser Nebenwirkung wurde das Medikament bei 16 Patienten abgesetzt und bei 8 unterbrochen. Die Herausgeber Passaro und Peters bezeichneten dies als „besorgniserregend“ und erklärten, dass interstitielle Lungenerkrankungen bei Lungenkrebspatienten deutlich häufiger seien als bei Brust- oder Magenkrebspatienten und dass rauchbedingte Schäden dafür verantwortlich sein könnten.

Die Herausgeber betonen außerdem, dass in DESTINY-Lung02 die klinischen Auswirkungen einer reduzierten Dosis von Trastuzumab Deruxtecan untersucht werden müssen. Passaro und Peters ergänzten, dass die laufende DESTINY-Lung04-Studie Trastuzumab Deruxtecan mit Pembrolizumab plus Platin-Pemetrexed-Chemotherapie vergleichen und damit formell bewerten werde, ob Trastuzumab Deruxtecan bei HER2-mutiertem KHDAK eine wirksamere Erstlinienstrategie als die derzeitige Standardbehandlung ist.