DESTINY-Lung01 adlı faz II klinik çalışma sonuçlarına göre, daha önce tedavi görmüş metastatik (4. evre) HER2-mutant küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastaları, antikor-ilaç konjugatı trastuzumab deruxtecan (Enhertu) tedavisinden belirgin fayda görebilir.
The New England Journal of Medicine adlı dergide 20 Ocak 2022’de yayımlanan araştırma, bu hasta grubunda trastuzumab deruxtecan ile umut verici sağkalım sonuçlarına ulaştı. Ortanca progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım 8,2 ay ve genel sağkalım ise 18 ay olarak bildirildi.
Bu sonuçlar, HER2 mutasyonları yönünden pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastalar için yeni bir tedavi standardına yol açabilir. Hatta bu anlamlı sağkalım faydaları, potansiyel olarak daha önce sistemik tedavi almamış hastalar (yani birinci basamak tedavi) için genişletilebilir.
KHDAK’lerinin yaklaşık %3’ü HER2 geninde mutasyon taşır
Yassı hücreli olmayan KHDAK’lerin yaklaşık %3’ü HER2 geninde mutasyon taşır, ki bu da kadın cinsiyeti, hiç sigara içmeme ve zayıf prognoz (kötü hastalık gidişatı) ile ilişkilidir.
HER2 hedefli tedaviler – ve özellikle trastuzumab deruxtecan – meme ve mide kanseri hastalar için FDA onaylıdır. Ancak HER2-mutant KHDAK'li hastalar için bu tür ajanlar onaylanmamıştır.
New York, Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’nden ve çalışmanın yazarlarından Bob T. Li, bu çalışmaya alınan hastaların şu anda "ikinci veya sonraki basamak tedavi olarak sınırlı aktiviteye sahip" ve daha önce standart kemoterapi veya immünoterapi aldıklarını söylüyor.
Akciğer Kanserinde HER2’yi Hedef Almanın Zorluğu…
Daha önceki ileri evre KHDAK olan hastalarda HER2 hedefli tedavilerini değerlendiren çalışmalar, büyük ölçüde etkileyici olmamıştır. Daha önce bir çalışmada, tek başına ya da kemoterapi veya pertuzumab ile kombinasyon halinde trastuzumabın “HER2’nin aşırı eksprese edildiği KHDAK’inde eşit oranda negatif sonuçlar gösterdiğini” bulundu. Bir başka çalışmada da trastuzumab emtansinin (Kadcyla), HER2’in aşırı eksprese edildiği ileri evre KHDAK hastalarının ancak %20’sinde bir yanıt oluşturduğu bildirildi.
Not: HER2 geninin aşırı üretimi (overekspresyon) veya gen çoğalması (amplifikasyon), meme kanserinde önemli bir biyobelirteçtir ve günümüzde ağırlıklı olarak meme kanserinde kullanılan çok sayıda HER2 hedefli ilaçlar mevcuttur. Ancak yapılan çalışmalar, ileri evre KHDAK olan hastalarda HER2 geninde meydana gelen mutasyonların, genin aşırı üretimi veya gen çoğalmasından daha etkili olduğunu göstermektedir. Akciğer kanseri olan kişilerin %1-%4’ü HER2 mutasyonuna sahiptir ancak şimdiye kadar bu hasta grubunda kullanılmak üzere kabul edilen bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Bu nedenle HER2 mutasyonu olan KHDAK hastalarında, hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi en büyük ihtiyaçlardandır. HER2 genindeki her 3 değişiklik de – overekspresyon, amplifikasyon veya mutasyon – hücre büyüme ve çoğalmasından tetikleyici etki yapabilmektedir; bununla birlikte 3 farklı durum için farklı baskılayıcı ilaçlara ihtiyaç duyulmaktadır.
DESTINY-Lung01 Çalışması ile HER2 mutant Akciğer Kanserinin Kaderi Değişiyor
HER2 mutant akciğer kanseri için önceki tatmin edici olmayan ilaç denemelerinin aksine, DESTINY-Lung01’den elde edilen yeni faz 2 sonuçları, daha önce tedavi almış metastatik HER2-mutant KHDAK hastalarında trastuzumab deruxtecanın gelecek vadeden bir tedavi seçeneği olduğunu gösterdi. Ekip, KHDAK hastalarında trastuzumab deruxtecanı araştırmak için standart tedaviye dirençli olan metastatik HER2 pozitif olan akciğer kanserli hastalarda çok merkezli, uluslararası bir çalışma yürüttü.
Araştırmacılar, 30 Mayıs 2018 ve 21 Temmuz 2020 arasında 91 hasta ile çalıştı. Bu hastaların medyan (ortanca) yaşı 60’tı ve %95’inde platin temelli tedavi, %66’sında anti-programlı ölüm 1 (PD1) veya anti-programlı ölüm ligandı 1 (PD-L1) immünoterapileri ve %20’sinde dosetaksel dahil olmak üzere daha önce ortanca 2 basamak tedavi aldılar. Bu çalışmada hastalar, vücut kilosu başına 6,4 mg olmak üzere her 3 haftada bir damardan trastuzumab deruxtecan aldılar. Trastuzumab deruxtecan ile ortanca tedavi süresi 6,9 aydı ve takip süresi ise 13,1 aydı. Veriler alındığında hastaların %16’sı hala tedavi alıyordu.
Özet sonuçlar;
- Hastaların %55’inin trastuzumab deruxtecana doğrulanmış objektif bir yanıta sahip olduğunu gösterdi. Genel olarak, ortanca yanıt süresi 9,3 aydı ve yanıtlar HER2 mutasyonun tüm alt tiplerine karşı gözlemlendi.
- Araştırmacılar, ortanca 8,2 aylık bir progresyonsuz sağkalım (PFS) ve 17,8 aylık genel sağkalım süresi olduğunu bildirdi.
- Beyin metastazına sahip 33 hasta arasında ortanca PFS 7,1 ay iken, genel sağkalım 13,8 aydı.
- Trastuzumab deruxtecanın güvenli profili, hastaların %46’sında görülen ilaçla ilişkili 3. derece ciddi yan etkiler ve %19’unda en yaygın olarak nötropeni ile birlikte daha önceki çalışmalarla “genel olarak tutarlıydı”. Hastaların %26’sı interstisyel akciğer hastalığı yaşadı ve 2 hasta yaşamını kaybetti. Bu yan etki yüzünden ilaç, 16 hastadan geri çekildi, 8 hastada yarıda kesildi. Editörlerden Passaro ve Peters bu bulguyu, “endişe verici” olarak nitelendiriyor ve “akciğer kanseri hastalarında interstisyel akciğer hastalığı sıklığının, meme veya mide kanseri hastalarına göre önemli ölçüde daha yüksek olduğunu ve bu durumundan da sigara ile ilişkili hasarın sorumlu olduğunu gösterebileceğini” belirtiyorlar.
Editörler ayrıca DESTINY-Lung02’de değerlendiriliyor olan “trastuzumab deruxtecan’nın azaltılmış bir dozunun klinik etkilerinin de araştırılmasına” ihtiyaç olduğunu vurguluyor. Ek olarak Passaro ve Peters, devam eden DESTINY-Lung04 çalışmasının, trastuzumab deruxtecan ile pembrolizumab + platin-pemetrexed kemoterapiyi kıyaslayacağını ve böylelikle, resmi olarak trastuzumab deruxtecanın HER2-mutant KHDAK hastaları için mevcut standart tedaviden daha etkili bir ilk basamak tedavi stratejisi olup olmadığının değerlendirileceğini söyledi.
