În sfârșit, o opțiune terapeutică eficientă pentru cancerul pulmonar cu mutație HER2

DESTINY-Lung01 este studiul clinic de fază II ale cărui rezultate arată că pacienții tratați anterior, cu cancer metastatic (stadiul 4) HER2-mutant pulmonar fără celule mici (KHDAK) pot obține un beneficiu semnificativ din tratamentul cu conjugatul anticorp–medicament trastuzumab deruxtecan (Enhertu).

The New England Journal of Medicine este revista în care a fost publicată, la 20 ianuarie 2022, cercetarea ce a obținut rezultate promițătoare de supraviețuire cu trastuzumab deruxtecan la acest grup de pacienți. Mediana supraviețuirii fără progresie a fost raportată ca fiind de 8,2 luni, iar supraviețuirea globală, de 18 luni.

Aceste rezultate ar putea duce la un nou standard terapeutic pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (KHDAK) pozitiv pentru mutații HER2. Aceste beneficii semnificative de supraviețuire ar putea fi chiar extinse la pacienții care nu au primit anterior tratament sistemic, adică în prima linie de tratament.

Aproximativ 3% dintre KHDAK poartă mutații ale genei HER2

Aproximativ 3% dintre KHDAK non-scuamoase poartă mutații ale genei HER2, asociate cu sexul feminin, absența fumatului și un prognostic nefavorabil (o evoluție rea a bolii).

Terapiile care țintesc HER2 — în special trastuzumab deruxtecan — pentru pacienții cu cancer mamar și gastric sunt aprobate de FDA. Totuși, asemenea agenți nu sunt aprobați pentru pacienții cu KHDAK HER2-mutant.

Bob T. Li, de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center din New York și unul dintre autorii studiului, spune că pacienții incluși aveau în prezent opțiuni „cu activitate limitată ca tratament de linia a doua sau ulterioară” și primiseră anterior chimioterapie standard sau imunoterapie.

Dificultatea țintirii HER2 în cancerul pulmonar…

Studiile anterioare care au evaluat terapiile anti-HER2 la pacienții cu KHDAK avansat au fost în mare parte neimpresionante. Un studiu anterior a constatat că trastuzumab, singur sau în combinație cu chimioterapie ori pertuzumab, a oferit „rezultate la fel de negative în KHDAK cu supraexpresie HER2”. Un alt studiu a raportat că trastuzumab emtansine (Kadcyla) a produs un răspuns la numai 20% dintre pacienții cu KHDAK avansat cu supraexpresie HER2.

Notă: Producția excesivă a genei HER2 (supraexpresie) sau multiplicarea genei (amplificare) reprezintă un biomarker important în cancerul mamar, iar în prezent există numeroase medicamente anti-HER2 utilizate predominant în acest cancer. Totuși, studiile arată că, la pacienții cu KHDAK avansat, mutațiile genei HER2 au un efect mai mare decât producția excesivă sau multiplicarea genei. Între 1%-4% dintre persoanele cu cancer pulmonar au o mutație HER2, dar până acum nu există un tratament acceptat pentru utilizare în acest grup. De aceea, dezvoltarea terapiilor țintite pentru pacienții cu KHDAK cu mutație HER2 reprezintă una dintre cele mai mari nevoi. Toate cele 3 modificări ale genei HER2 — supraexpresia, amplificarea sau mutația — pot stimula creșterea și proliferarea celulară; totuși, pentru cele 3 situații diferite sunt necesare medicamente inhibitoare diferite.

Studiul DESTINY-Lung01 schimbă perspectivele cancerului pulmonar cu mutație HER2

Spre deosebire de studiile anterioare nesatisfăcătoare pentru cancerul pulmonar cu mutație HER2, noile rezultate de fază 2 ale DESTINY-Lung01 au arătat că trastuzumab deruxtecan este o opțiune promițătoare la pacienții tratați anterior cu KHDAK metastatic HER2-mutant. Pentru a investiga trastuzumab deruxtecan în KHDAK, echipa a realizat un studiu internațional multicentric la pacienți cu cancer pulmonar metastatic HER2 pozitiv, rezistent la tratamentul standard.

Cercetătorii au studiat 91 de pacienți între 30 mai 2018 și 21 iulie 2020. Vârsta lor mediană era de 60 de ani și primiseră anterior o mediană de 2 linii de tratament, inclusiv tratament pe bază de platină la 95%, imunoterapii anti-moarte programată 1 (PD1) sau anti-ligand al morții programate 1 (PD-L1) la 66% și docetaxel la 20%. În acest studiu, pacienții au primit intravenos trastuzumab deruxtecan la fiecare 3 săptămâni, în doză de 6,4 mg pentru fiecare kilogram de greutate corporală. Durata mediană a tratamentului cu trastuzumab deruxtecan a fost de 6,9 luni, iar urmărirea, de 13,1 luni. La colectarea datelor, 16% dintre pacienți încă primeau tratament.

Rezultatele pe scurt:

• 55% dintre pacienți au avut un răspuns obiectiv confirmat la trastuzumab deruxtecan. În ansamblu, durata mediană a răspunsului a fost de 9,3 luni, iar răspunsuri au fost observate în toate subtipurile de mutație HER2.
• Cercetătorii au raportat o supraviețuire mediană fără progresie (PFS) de 8,2 luni și o supraviețuire globală de 17,8 luni.
• În rândul celor 33 de pacienți cu metastaze cerebrale, PFS mediană a fost de 7,1 luni, iar supraviețuirea globală, de 13,8 luni.
• Profilul de siguranță al trastuzumab deruxtecan a fost „în general concordant” cu studiile anterioare, cu reacții adverse grave de gradul 3 legate de medicament la 46% dintre pacienți, cel mai frecvent fiind, la 19%, neutropenia. 26% dintre pacienți au prezentat boală pulmonară interstițială, iar 2 au murit. Din cauza acestei reacții adverse, medicamentul a fost retras la 16 pacienți și întrerupt la 8. Editorialiștii Passaro și Peters au descris această constatare ca fiind „îngrijorătoare” și au precizat că „frecvența bolii pulmonare interstițiale este semnificativ mai mare la pacienții cu cancer pulmonar decât la cei cu cancer mamar sau gastric, ceea ce ar putea indica drept cauză leziunile asociate fumatului”.

Editorialiștii au menționat și studiul DESTINY-Lung02 în care este evaluată o doză redusă de trastuzumab deruxtecan, subliniind necesitatea investigării efectelor clinice ale acesteia. În plus, Passaro și Peters au spus că studiul în desfășurare DESTINY-Lung04 va compara trastuzumab deruxtecan cu pembrolizumab + chimioterapie platină–pemetrexed, evaluând astfel formal dacă trastuzumab deruxtecan este o strategie de primă linie mai eficientă decât standardul terapeutic actual pentru pacienții cu KHDAK HER2-mutant.