Nəhayət, HER2 mutant ağciyər xərçəngi üçün təsirli müalicə seçimi

DESTINY-Lung01 adlı faza II klinik tədqiqatın nəticələrinə görə əvvəllər müalicə edilmiş metastatik (4. mərhələ) HER2-mutant qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK) xəstələri anticisim-dərman konjuqatı trastuzumab deruxtecan (Enhertu) müalicəsindən nəzərəçarpan fayda görə bilər.

The New England Journal of Medicine adlı jurnalda 20 yanvar 2022 tarixində dərc edilmiş tədqiqat bu xəstə qrupunda trastuzumab deruxtecanla ümidverici sağqalma nəticələri əldə etdi. Median proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalma 8,2 ay, ümumi sağqalma isə 18 ay bildirildi.

Bu nəticələr HER2 mutasiyaları müsbət qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK) xəstələri üçün yeni müalicə standartına yol aça bilər. Hətta bu əhəmiyyətli sağqalma faydaları potensial olaraq əvvəl sistemik müalicə almamış xəstələrə (yəni birinci xətt müalicə) genişləndirilə bilər.

KHDAK-ların təxminən %3-ü HER2 genində mutasiya daşıyır

Yastı hüceyrəli olmayan KHDAK-ların təxminən %3-ü HER2 genində mutasiya daşıyır; bu, qadın cinsi, heç siqaret çəkməmək və zəif proqnozla (pis xəstəlik gedişatı) əlaqəlidir.

HER2 hədəfli müalicələr – xüsusən trastuzumab deruxtecan – döş və mədə xərçəngi xəstələri üçün FDA təsdiqlidir. Lakin HER2-mutant KHDAK xəstələri üçün belə agentlər təsdiqlənməyib.

Nyu-Yorkun Memorial Sloan Kettering Xərçəng Mərkəzindən, tədqiqatın müəlliflərindən Bob T. Li daxil edilmiş xəstələr üçün hazırda "ikinci və ya sonrakı xətt müalicədə məhdud aktivlik" olduğunu və onların əvvəllər standart kimyaterapiya və ya immunoterapiya aldıqlarını söyləyir.

Ağciyər xərçəngində HER2-ni hədəfləməyin çətinliyi…

Əvvəlki irəliləmiş mərhələ KHDAK xəstələrində HER2 hədəfli müalicələri qiymətləndirən tədqiqatlar əsasən təsirli olmayıb. Əvvəlki bir tədqiqat trastuzumabın tək və ya kimyaterapiya, yaxud pertuzumabla kombinasiyada “HER2-nin artıq ekspressiya edildiyi KHDAK-da eyni dərəcədə mənfi nəticələr” göstərdiyini tapdı. Başqa tədqiqatda trastuzumab emtansinin (Kadcyla) HER2-nin artıq ekspressiya edildiyi irəliləmiş mərhələ KHDAK xəstələrinin yalnız %20-sində cavab yaratdığı bildirildi.

Qeyd: HER2 geninin həddindən artıq istehsalı (overekspressiya) və ya gen çoxalması (amplifikasiya) döş xərçəngində mühüm biomarkerdir və bu gün əsasən döş xərçəngində çoxsaylı HER2 hədəfli dərmanlar istifadə edilir. Lakin tədqiqatlar irəliləmiş KHDAK xəstələrində HER2 genindəki mutasiyaların artıq istehsal və ya gen çoxalmasından daha təsirli olduğunu göstərir. Ağciyər xərçəngli insanların %1-%4-ündə HER2 mutasiyası var, ancaq indiyədək bu qrup üçün qəbul edilmiş müalicə yoxdur. Buna görə HER2 mutasiyalı KHDAK xəstələrində hədəfə yönəlmiş müalicələrin hazırlanması ən böyük ehtiyaclardandır. HER2 genində hər 3 dəyişiklik – overekspressiya, amplifikasiya və ya mutasiya – hüceyrə böyüməsi və çoxalmasına təkan verə bilər; lakin 3 fərqli vəziyyət üçün müxtəlif inhibitor dərmanlar lazımdır.

DESTINY-Lung01 tədqiqatı ilə HER2 mutant ağciyər xərçənginin taleyi dəyişir

HER2 mutant ağciyər xərçəngi üçün əvvəlki qeyri-qənaətbəxş dərman sınaqlarından fərqli olaraq DESTINY-Lung01-in yeni faza 2 nəticələri əvvəllər müalicə almış metastatik HER2-mutant KHDAK xəstələrində trastuzumab deruxtecanın ümidverici seçim olduğunu göstərdi. Komanda KHDAK xəstələrində bu dərmanı araşdırmaq üçün standart müalicəyə rezistent metastatik HER2 müsbət ağciyər xərçəngli xəstələrdə çoxmərkəzli beynəlxalq tədqiqat apardı.

Tədqiqatçılar 30 may 2018 ilə 21 iyul 2020 arasında 91 xəstə ilə işlədilər. Median yaş 60 idi və %95-ində platin əsaslı müalicə, %66-sında anti-proqramlaşdırılmış ölüm 1 (PD1) və ya anti-proqramlaşdırılmış ölüm liqandı 1 (PD-L1) immunoterapiyaları və %20-sində dosetaksel də daxil olmaqla əvvəllər median 2 xətt müalicə alınmışdı. Xəstələr bədən çəkisinə görə 6,4 mg olmaqla hər 3 həftədən bir venadaxili trastuzumab deruxtecan aldılar. Median müalicə müddəti 6,9 ay, izləmə isə 13,1 ay idi. Məlumatlar alınanda xəstələrin %16-sı hələ müalicə alırdı.

Qısa nəticələr;

• Xəstələrin %55-inin trastuzumab deruxtecana təsdiqlənmiş obyektiv cavabı olduğunu göstərdi. Ümumilikdə median cavab müddəti 9,3 ay idi və bütün HER2 mutasiya alt tiplərinə qarşı cavab müşahidə edildi.
• Tədqiqatçılar median 8,2 aylıq proqressiyasız sağqalma (PFS) və 17,8 aylıq ümumi sağqalma bildirdilər.
• Beyin metastazı olan 33 xəstədə median PFS 7,1 ay, ümumi sağqalma 13,8 ay idi.
• Trastuzumab deruxtecanın təhlükəsizlik profili xəstələrin %46-sında dərmanla əlaqəli 3. dərəcəli ciddi əlavə təsirlər və %19-unda ən çox neytropeniya ilə əvvəlki tədqiqatlarla “ümumilikdə uyğun” idi. Xəstələrin %26-sında interstisial ağciyər xəstəliyi oldu və 2 xəstə həyatını itirdi. Bu əlavə təsirə görə dərman 16 xəstədən geri çəkildi, 8 xəstədə yarıda kəsildi. Redaktorlar Passaro və Peters bunu “narahatedici” sayır və “ağciyər xərçəngi xəstələrində interstisial ağciyər xəstəliyinin döş və ya mədə xərçəngi xəstələrindən əhəmiyyətli yüksək olduğunu, buna görə siqaretlə əlaqəli zədənin cavabdeh ola biləcəyini göstərə biləcəyini” qeyd edirlər.

Redaktorlar həmçinin DESTINY-Lung02də qiymətləndirilən “trastuzumab deruxtecanın azaldılmış dozasının klinik təsirlərinin də araşdırılmasına” ehtiyac olduğunu vurğulayırlar. Passaro və Peters davam edən DESTINY-Lung04 tədqiqatının trastuzumab deruxtecanı pembrolizumab + platin-pemetrexed kimyaterapiyası ilə müqayisə edəcəyini, beləliklə HER2-mutant KHDAK xəstələri üçün mövcud standart müalicədən daha təsirli birinci xətt strategiyası olub-olmadığının rəsmi qiymətləndiriləcəyini söylədilər.