سرانجام، گزینه درمانی مؤثر برای سرطان ریه دارای جهش HER2

DESTINY-Lung01 نام مطالعه بالینی فاز II است که نتایج آن نشان می‌دهد بیماران ازپیش‌درمان‌شده مبتلا به نوع متاستاتیک (مرحله 4) دارای جهش HER2 سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (NSCLC) می‌توانند از درمان با کونژوگه آنتی‌بادی-داروی trastuzumab deruxtecan (Enhertu) به‌طور چشمگیری سود ببرند.

The New England Journal of Medicine در 20 ژانویه 2022 مطالعه‌ای منتشر کرد که برای این گروه از بیماران، با trastuzumab deruxtecan به نتایج امیدوارکننده بقا رسید. میانه بقای بدون پیشرفت بیماری برابر 8,2 ماه و بقای کلی 18 ماه گزارش شد.

این نتایج می‌توانند به استاندارد درمانی تازه‌ای برای بیماران سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (NSCLC) با جهش HER2 مثبت منجر شوند. حتی ممکن است این مزایای معنادار بقا به بیمارانی که پیش‌تر درمان سیستمیک نگرفته‌اند، یعنی درمان خط اول، نیز گسترش یابد.

حدود %3 سرطان‌های ریه غیرسلول‌کوچک دارای جهش در ژن HER2 هستند

حدود %3 سرطان‌های ریه غیرسلول‌کوچکِ غیرسنگفرشی دارای جهش در ژن HER2 هستند؛ این وضعیت با جنس مؤنث، هرگز سیگارنکشیدن و پیش‌آگهی ضعیف (سیر نامطلوب بیماری) ارتباط دارد.

درمان‌های هدف‌گیرنده HER2، به‌ویژه trastuzumab deruxtecan، برای بیماران سرطان پستان و معده تأیید FDA دارند. اما چنین داروهایی برای بیماران سرطان ریه غیرسلول‌کوچکِ دارای جهش HER2 تأیید نشده‌اند.

Bob T. Li از مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering در نیویورک و از نویسندگان مطالعه می‌گوید بیماران واردشده به این مطالعه، که اکنون با «فعالیت محدود به‌عنوان درمان خط دوم یا بالاتر» روبه‌رو هستند، پیش‌تر شیمی‌درمانی یا ایمونوتراپی استاندارد دریافت کرده‌اند.

دشواری هدف‌گیری HER2 در سرطان ریه…

مطالعات پیشینِ ارزیابی درمان‌های هدف‌گیرنده HER2 در بیماران سرطان ریه غیرسلول‌کوچک پیشرفته، عمدتاً نتایج چشمگیری نداشته‌اند. در مطالعه‌ای پیشین مشخص شد تراستوزوماب، به‌تنهایی یا در ترکیب با شیمی‌درمانی یا پرتوزوماب، «در سرطان ریه غیرسلول‌کوچکِ دارای بیان بیش‌ازحد HER2 نیز به همان اندازه نتایج منفی نشان می‌دهد». در مطالعه‌ای دیگر گزارش شد در بیماران سرطان ریه غیرسلول‌کوچک پیشرفته با بیان بیش‌ازحد HER2، تراستوزوماب امتانسین (Kadcyla) تنها در %20 پاسخ ایجاد کرده است.

نکته: تولید بیش‌ازحد (بیان بیش‌ازحد) یا افزایش نسخه‌های ژن HER2 (آمپلیفیکاسیون)، نشانگر زیستی مهمی در سرطان پستان است و امروزه داروهای متعدد هدف‌گیرنده HER2، عمدتاً برای سرطان پستان، استفاده می‌شوند. اما مطالعات نشان می‌دهند در بیماران سرطان ریه غیرسلول‌کوچک پیشرفته، جهش‌های ژن HER2 از تولید بیش‌ازحد یا افزایش نسخه‌های آن مؤثرترند. %1-%4 افراد مبتلا به سرطان ریه دارای جهش HER2 هستند، اما تاکنون درمانی برای استفاده در این گروه پذیرفته نشده است. ازاین‌رو، توسعه درمان‌های هدفمند برای بیماران سرطان ریه غیرسلول‌کوچک دارای جهش HER2 از بزرگ‌ترین نیازهاست. در ژن HER2 هر 3 تغییر، یعنی بیان بیش‌ازحد، آمپلیفیکاسیون یا جهش، می‌توانند رشد و تکثیر سلول را تحریک کنند؛ بااین‌حال، برای این 3 وضعیت متفاوت به داروهای مهارکننده متفاوت نیاز است.

با مطالعه DESTINY-Lung01، سرنوشت سرطان ریه دارای جهش HER2 تغییر می‌کند

برخلاف آزمون‌های دارویی ناموفق پیشین برای سرطان ریه دارای جهش HER2، نتایج تازه DESTINY-Lung01 در فاز 2 نشان داد trastuzumab deruxtecan گزینه‌ای امیدوارکننده برای بیماران ازپیش‌درمان‌شده مبتلا به سرطان ریه غیرسلول‌کوچک متاستاتیکِ دارای جهش HER2 است. گروه برای بررسی trastuzumab deruxtecan در بیماران سرطان ریه غیرسلول‌کوچک، مطالعه‌ای بین‌المللی و چندمرکزی در بیماران سرطان ریه متاستاتیکِ HER2 مثبت و مقاوم به درمان استاندارد انجام داد.

پژوهشگران از 30 مه 2018 تا 21 ژوئیه 2020، با 91 بیمار کار کردند. میانه سن بیماران 60 سال بود و پیش‌تر درمان‌هایی شامل درمان مبتنی بر پلاتین در %95، در %66، ایمونوتراپی ضد مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD1) یا ضد لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD-L1) و دوستاکسل در %20 دریافت کرده بودند؛ میانه تعداد خطوط درمان قبلی 2 بود. بیماران در این مطالعه، به‌ازای هر کیلوگرم وزن بدن 6,4 mg، هر 3 هفته یک بار trastuzumab deruxtecan وریدی دریافت کردند. میانه مدت درمان با trastuzumab deruxtecan برابر 6,9 ماه و پیگیری 13,1 ماه بود. هنگام گردآوری داده‌ها، %16 بیماران هنوز درمان می‌گرفتند.

خلاصه نتایج؛

• نتایج نشان داد %55 بیماران پاسخ عینی تأییدشده به trastuzumab deruxtecan داشتند. در مجموع، میانه مدت پاسخ 9,3 ماه بود و پاسخ‌ها در تمام زیرگونه‌های جهش HER2 دیده شدند.
• پژوهشگران میانه بقای بدون پیشرفت (PFS) را 8,2 ماه و بقای کلی را 17,8 ماه گزارش کردند.
• در میان 33 بیمار دارای متاستاز مغزی، میانه PFS برابر 7,1 ماه و بقای کلی 13,8 ماه بود.
• نمایه ایمنی trastuzumab deruxtecan، با عوارض جدی مرتبط با دارو در %46 بیماران از درجه 3 و شایع‌ترین عارضه در %19، یعنی نوتروپنی، «در مجموع با مطالعات قبلی سازگار بود». %26 بیماران دچار بیماری بینابینی ریه شدند و 2 بیمار جان باختند. به‌دلیل این عارضه، دارو در 16 بیمار قطع شد و در 8 بیمار موقتاً متوقف شد. Passaro و Peters از سردبیران، این یافته را «نگران‌کننده» توصیف می‌کنند و می‌گویند «ممکن است نشان دهد فراوانی بیماری بینابینی ریه در بیماران سرطان ریه به‌طور معناداری از بیماران سرطان پستان یا معده بیشتر است و آسیب مرتبط با سیگار می‌تواند مسئول این وضعیت باشد».

سردبیران همچنین درباره DESTINY-Lung02 بر لزوم «بررسی آثار بالینی دوز کاهش‌یافته trastuzumab deruxtecan» که در این مطالعه ارزیابی می‌شود، تأکید می‌کنند. افزون بر این، Passaro و Peters گفتند مطالعه درحال‌انجام DESTINY-Lung04 trastuzumab deruxtecan را با پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی پلاتین-پمترکسد مقایسه خواهد کرد و بدین‌ترتیب رسماً ارزیابی خواهد شد که آیا trastuzumab deruxtecan برای بیماران سرطان ریه غیرسلول‌کوچکِ دارای جهش HER2، راهبرد خط اول مؤثرتری از درمان استاندارد کنونی است یا خیر.