اكتشاف Fahri Saatçioğlu وفريقه الذي يجعل سرطان البروستاتا حساسًا للعلاج المناعي

عدد حالات سرطان البروستاتا الجديدة سنويًا، الذي بلغ في 2020 نحو 1.4 مليون، سيصل بحلول 2040 إلى 2.9 مليون وفق التوقعات. وتؤدي تغيرات التركيبة العمرية وإطالة العمر إلى زيادة المرض، فيصبح من أهم مشكلات صحة الرجال. واليوم تُشخص معظم الحالات مبكرًا ولدينا خيارات علاج كثيرة. لكن العلاجات المناعية، التي أحدثت ثورة في علاج السرطان، لم تُظهر حتى الآن تأثيرًا مهمًا في سرطان البروستاتا. غير أن اكتشاف أحد العلماء الرواد، الأستاذ Fahri Saatçioğlu وفريقه، والذي عملوا عليه 15 عامًا، يحمل أملًا كبيرًا لجعل سرطان البروستاتا أكثر حساسية للعلاج المناعي.

أفق جديد في علاج سرطان البروستاتا

لفت الأستاذ Fahri Saatçioğlu، العامل في النرويج، اهتمام الأوساط العلمية بنهجه العلاجي المبتكر لسرطان البروستاتا. في دراسة نشرها عام 2019، بيّن في خلايا سرطان البروستاتا أن IRE1α قد يتيح تثبيط مسار الإشارة بهذا الاسم منع نمو الورم. واستُخدم في الدراسة MKC8866 ، وهو مثبط كان قادرًا على كبح تطور الورم بإيقاف استجابة الإجهاد في الخلايا السرطانية. وتجري الآن تجربة سريرية بشرية لهذا المثبط. 

لكن Saatçioğlu وفريقه وسعوا أبحاثهم وقيموا أثر تثبيط IRE1α في علاج سرطان البروستاتا من منظور أشمل. وفي 15 أكتوبر 2024، Nature Communications نُشرت في المجلة دراستهم الجديدة، وتكشف أن استهداف IRE1α، بإعادة تشكيل البيئة الدقيقة للورم (TME) ، يقوي مكافحة جهاز المناعة للورم. وهذا تطور مهم لجعل الأورام «الباردة» مناعيًا، التي يقل تعرف المناعة عليها مثل سرطان البروستاتا، أكثر استجابة للعلاج المناعي.

ما IRE1α وما دوره في سرطان البروستاتا؟

تؤدي الشبكة الإندوبلازمية (ER) داخل الخلية وظائف حاسمة مثل طي البروتينات ومعالجتها وتوزيعها بصورة صحيحة. ويشغّل إجهادها آلية دفاع تسمى استجابة البروتين غير المطوي (UPR). ومن مكوناتها الرئيسية IRE1α، الذي ينشط في الخلايا السرطانية فيدعم تطور الورم. ويتيح هذا المسار بقاءها حتى تحت إجهاد شديد، مع تصعيب تعرف جهاز المناعة عليها.

أظهرت النتائج أن تثبيط IRE1α في خلايا سرطان البروستاتا يسهل تعرف جهاز المناعة عليها، ويمنع خصوصًا البلاعم المرتبطة بالورم (TAM) والخلايا المثبطة للمناعة مثل الخلايا التائية التنظيمية (Treg) من التراكم في البيئة الدقيقة. ويزيد ذلك أثر الخلايا المناعية ضد الورم، فيتيح ضبط نمو سرطان البروستاتا.

يمكن أدناه مشاهدة ملخص تخطيطي للنتائج الأساسية:

شرح الشكل: يثبط تنشيط IRE1α في الخلايا السرطانية استجابات الإنترفيرون (IFN)، ويعزز تراكم خلايا مثبطة للمناعة في البيئة الدقيقة (TME)، مثل TAM (البلاعم المرتبطة بالورم) وTreg (الخلايا التائية التنظيمية). ويمنع ذلك استجابة مناعية فعالة ويؤدي إلى تقدم الورم. وباستهداف IRE1α جينيًا أو بالعلاج المركب (MKC8866 + anti-PD-1)، تزداد استجابات IFN في الخلايا العارضة للمستضد (مثل TAM وDC) وتقل الخلايا المثبطة في TME. وهذا يسهل استجابة مناعية قوية مضادة للورم ويمنع نموه بفعالية.

نتائج الدراسة: تقليل نمو الورم باستهداف IRE1α

لوحظ في تجارب نماذج الفئران أن تثبيط IRE1α يقلل نمو الورم بوضوح. وفي الدراسة، MKC8866 استُخدم هذا المثبط الجزيئي الصغير لتعطيل IRE1α، مما أدى إلى تقلص واضح في أورام البروستاتا. كما نشطت مسارات مناعية مثل استجابات الإنترفيرون، وازدادت كثافة الخلايا التائية CD8+ والخلايا NK ذات الدور الحاسم في مكافحة الورم.

نتائج الدراسة:

• انخفاض عدد البلاعم المرتبطة بالورم (TAM) بنسبة %50-75 قد تحقق.
• كثافة الخلايا التائية CD8+ وخلايا NK ازدادت بوضوح.
• زيادة الاستجابة المناعية المنشأ: أسهم تثبيط IRE1α في زيادة استجابة الإنترفيرون وتراكم الخلايا المناعية في منطقة الورم.

الجمع بين تثبيط IRE1α ومثبطات نقاط التفتيش المناعية (العلاجات المناعية)

في علاج السرطان، مثبطات نقاط التفتيش المناعية والعلاجات المناعية مثلها تحقق نتائج واعدة في أنواع كثيرة، لكن أثرها محدود في السرطانات التي يقل تعرف جهاز المناعة عليها كسرطان البروستاتا. وفي هذه الدراسة، MKC8866 مع anti-PD-1 المثبط لنقطة التفتيش المناعية من هذه الفئة، أدى استخدامهما معًا إلى تغيرات هائلة في البيئة الدقيقة وبطء واضح لنمو الورم. وللتوليفة قدرة على جعل سرطان البروستاتا هدفًا لجهاز المناعة بتحويله إلى بيئة ورمية أكثر «سخونة» من حيث الإمكانية.

تأثيرات العلاج المركب:

• انخفاض واضح في نمو الورم: أوقف الجمع بين Anti-PD-1 وMKC8866 نمو الورم بتأثير يفوق كثيرًا كل علاج منفرد.
• ازدياد كثافة الخلايا المناعية: زاد العلاج المركب كثافة الخلايا التائية CD8+ وخلايا NK في البيئة الدقيقة، فأصبح الجهاز المناعي يحارب الورم بقوة أكبر.
• إعادة برمجة البيئة الدقيقة للورم: خفضت التوليفة نسبة البلاعم المرتبطة بالورم (TAM) والخلايا التائية التنظيمية (Treg) بدرجة مهمة، فازدادت فعالية المناعة.

تسلسل RNA للخلية الواحدة والنتائج السريرية

أظهرت تحليلات تسلسل RNA للخلية الواحدة (scRNA-seq) أن تثبيط IRE1α أحدث تغيرات مهمة في البيئة الدقيقة. وخصوصًا خفض TAM والخلايا التائية التنظيمية، الذي فكك البيئة المثبطة. كما حوّل تثبيط IRE1α البلاعم في البيئة الدقيقة إلى نمط ظاهري مؤيد للالتهاب (M1)، فخلق بيئة داعمة للاستجابة المناعية.

أبرز النتائج:

• مسار إشارة IFN-γ: زاد تنشيط مسار IFN-γ عرض المستضد من الخلايا المناعية، فرفع قدرتها على مكافحة الورم بفعالية.
• إعادة برمجة الأنماط الفرعية للبلاعم: حوّل العلاج المركب TAM إلى ملف مؤيد للالتهاب، وقلل عدد البلاعم من نمط M2 الداعمة لنمو الورم.

الإمكانات العلاجية المستقبلية والآثار السريرية

تُظهر الدراسة أن استهداف IRE1α في سرطان البروستاتا قد يزيد فعالية المناعة ضد الورم بإعادة برمجة بيئته الدقيقة. ومن الواضح أن تثبيط IRE1α مع العلاج المناعي قد يقدم استراتيجية جديدة واعدة. ويحمل انتقال مثبطات مثل MKC8866 إلى التطبيق السريري إمكانات كبيرة، خصوصًا في السرطانات المقاومة للعلاج المناعي مثل سرطان البروستاتا.

تقدم الدراسة الشاملة نتائج قوية تشجع بحث الجمع بين تثبيط IRE1α والعلاج المناعي في أورام صلبة أخرى أيضًا، بما يتجاوز سرطان البروستاتا.

*

الأستاذ Fahri Saatçioğlu، بدأ الدراسة بكلية طب جامعة إيجه عام 1981. وأكمل نصف تعليمه الجامعي في أمريكا. وهو أحد علمائنا الذين تتكرر أخبار اكتشافاتهم بالسرطان في صحافتنا، ويُعرف أيضًا بدراساته لفوائد اليوغا الصحية.