Открытие Fahri Saatçioğlu и его команды, повышающее чувствительность рака простаты к иммунотерапии

Ожидается, что число новых случаев рака простаты в год вырастет с 1,4 миллиона в 2020 году до 2,9 миллиона к 2040 году — таков прогноз. Изменение возрастной структуры и увеличение продолжительности жизни способствуют росту заболеваемости, делая рак простаты одной из важнейших проблем мужского здоровья. Сегодня большинство опухолей выявляют рано, и вариантов лечения много. Однако иммунотерапия, совершившая революцию в онкологии, до сих пор не показала значительного действия при раке простаты. Открытие, над которым ведущий исследователь профессор Fahri Saatçioğlu и его команда работают 15 лет, даёт большую надежду на повышение чувствительности рака простаты к иммунотерапии.

Новые горизонты лечения рака простаты

Работающий в Норвегии профессор Fahri Saatçioğlu привлёк внимание науки своим новаторским подходом к лечению рака простаты. В исследовании, опубликованном в 2019 году, он рассмотрел в клетках рака простаты путь IRE1α и показал, что его ингибирование может подавлять рост опухоли. Использованный в исследовании ингибитор MKC8866 подавлял развитие опухоли, блокируя стрессовый ответ раковых клеток. Сейчас продолжается клиническое исследование этого ингибитора у людей. 

Затем Saatçioğlu и команда расширили изучение действия ингибирования IRE1α при раке простаты. Их новое исследование, опубликованное 15 октября 2024 года в Nature Communications , показывает, что воздействие на IRE1α перестраивает опухолевое микроокружение (TME) , усиливая борьбу иммунной системы с опухолью. Это важный шаг к повышению чувствительности иммунологически «холодных» опухолей, таких как рак простаты, к иммунотерапии.

Что такое IRE1α и какова его роль при раке простаты?

Эндоплазматический ретикулум (ER) выполняет важнейшие функции правильного сворачивания, обработки и распределения белков в клетке. Стресс в ER запускает защитный ответ на несвёрнутые белки (UPR). Один из основных компонентов этого пути — IRE1α — активируется в раковых клетках и поддерживает развитие опухоли. Он позволяет клеткам выживать даже при сильном стрессе и затрудняет их распознавание иммунной системой.

Результаты показали, что ингибирование IRE1α в клетках рака простаты облегчает их распознавание иммунной системой и препятствует накоплению в микроокружении иммуноподавляющих клеток, особенно опухоль-ассоциированных макрофагов (TAM) и регуляторных T-клеток (Treg). Это усиливает противоопухолевое действие иммунных клеток и позволяет контролировать рост рака простаты.

Ниже представлено схематическое резюме основных результатов:

Пояснение к схеме: активация IRE1α в раковых клетках подавляет интерфероновые (IFN) ответы и способствует накоплению в опухолевом микроокружении (TME) иммуноподавляющих клеток, включая опухоль-ассоциированные макрофаги (TAM) и регуляторные T-клетки (Treg). Это мешает эффективному противоопухолевому иммунному ответу и поддерживает прогрессирование. Генетическое воздействие на IRE1α или комбинация MKC8866 + anti-PD-1 усиливают IFN-ответы в антигенпрезентирующих клетках, например TAM и дендритных клетках (DC), и уменьшают количество иммуноподавляющих клеток в TME. Это способствует сильному иммунному ответу и эффективно тормозит рост опухоли.

Результаты: уменьшение роста опухоли при воздействии на IRE1α

Эксперименты на мышах показали значительное уменьшение роста опухоли при ингибировании IRE1α. В исследовании маломолекулярный ингибитор MKC8866 блокировал IRE1α и вызывал выраженное уменьшение опухолей простаты. Активировались и иммунные пути, например интерфероновые ответы, а плотность CD8+ T-клеток и NK-клеток, важных для борьбы с опухолью, повышалась.

Результаты исследования:

• Количество опухоль-ассоциированных макрофагов (TAM) снизилось на 50-75% — такой результат был достигнут.
• Плотность CD8+ T-клеток и NK-клеток значительно увеличилась.
• Усиление иммуногенного ответа: Ингибирование IRE1α усилило интерфероновый ответ и накопление иммунных клеток в области опухоли.

Комбинация ингибирования IRE1α с ингибиторами иммунных контрольных точек — иммунотерапией

В лечении рака ингибиторы иммунных контрольных точек и другие виды иммунотерапии дают обнадёживающие результаты при многих опухолях, но ограниченно действуют при плохо распознаваемых иммунной системой опухолях, таких как рак простаты. В исследовании сочетание MKC8866 с anti-PD-1 ингибитором иммунной контрольной точки резко меняло микроокружение и значительно замедляло рост опухоли. Комбинация потенциально способна превратить рак простаты в более «горячую» опухолевую среду , доступную для воздействия иммунной системы.

Действие комбинированной терапии:

• Выраженное уменьшение роста опухоли: Комбинация anti-PD-1 и MKC8866 оказывала гораздо более сильное действие, чем отдельные препараты, и останавливала рост опухоли.
• Увеличение плотности иммунных клеток: Комбинация повышала плотность CD8+ T-клеток и NK-клеток в опухолевом микроокружении, усиливая борьбу иммунной системы.
• Перепрограммирование опухолевого микроокружения: Комбинация значительно уменьшала долю опухоль-ассоциированных макрофагов (TAM) и регуляторных T-клеток (Treg), повышая эффективность иммунной системы.

Секвенирование RNA отдельных клеток и клинические результаты

Анализ секвенирования RNA отдельных клеток (scRNA-seq) показал значительные изменения микроокружения при ингибировании IRE1α. Уменьшение количества TAM и регуляторных T-клеток ослабляло иммуносупрессию. Ингибирование IRE1α также переводило макрофаги в провоспалительный фенотип M1, создавая среду, поддерживающую иммунный ответ.

Основные результаты:

• Сигнальный путь IFN-γ: Активация этого пути усиливала презентацию антигенов иммунными клетками и их способность эффективно бороться с опухолью.
• Перепрограммирование подтипов макрофагов: Комбинация переводила TAM в провоспалительное состояние и уменьшала количество макрофагов M2, поддерживающих рост опухоли.

Будущий лечебный потенциал и клиническое значение

Работа показывает, что воздействие на IRE1α при раке простаты может перепрограммировать микроокружение и усилить противоопухолевое действие иммунной системы. Очевидно, что ингибирование IRE1α вместе с иммунотерапией способно предложить новую перспективную стратегию. Переход ингибиторов, подобных MKC8866, в клиническую практику обладает большим потенциалом, особенно при устойчивых к иммунотерапии опухолях, таких как рак простаты.

Это комплексное исследование даёт убедительные основания изучать комбинацию ингибирования IRE1α и иммунотерапии не только при раке простаты, но и при других солидных опухолях.

*

Профессор  Fahri Saatçioğlu поступил на медицинский факультет Эгейского университета в 1981 году. Половину университетского образования он получил в Америке. Открытия Saatçioğlu в онкологии часто освещаются турецкой прессой; он также известен исследованиями пользы йоги для здоровья.