Die Entdeckung von Fahri Saatçioğlu und seinem Team, die Prostatakrebs empfindlicher für Immuntherapien macht

Ein Anstieg der jährlichen Zahl neuer Prostatakrebsfälle von 1,4 Millionen im Jahr 2020 auf 2,9 Millionen bis 2040 wird prognostiziert. Veränderungen der Altersstruktur und eine höhere Lebenserwartung treiben diese Zunahme an und machen Prostatakrebs zu einer der wichtigsten Herausforderungen für die Männergesundheit. Heute wird die Mehrzahl der Prostatakarzinome früh erkannt, und es stehen viele Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Allerdings haben die Immuntherapien, die die Krebsbehandlung revolutioniert haben, bei Prostatakrebs bislang keinen bedeutsamen Effekt gezeigt. Eine Entdeckung, an der der auf diesem Gebiet führende Wissenschaftler Prof. Fahri Saatçioğlu und sein Team seit 15 Jahren arbeiten, macht jedoch große Hoffnung, Prostatakrebs empfindlicher gegenüber Immuntherapien zu machen.

Eine neue Perspektive für die Behandlung von Prostatakrebs

Der in Norwegen tätige Professor Fahri Saatçioğlu hat mit seinem innovativen Behandlungsansatz gegen Prostatakrebs die Aufmerksamkeit der Fachwelt auf sich gezogen. In einer 2019 von ihm veröffentlichten Studie zeigte er, dass durch Hemmung des in Prostatakrebszellen als IRE1α bezeichneten Signalwegs möglicherweise das Tumorwachstum gehemmt werden könnte. Der in der Studie eingesetzte Hemmstoff MKC8866 konnte die Tumorentwicklung unterdrücken, indem er die Stressantwort der Krebszellen blockierte. Derzeit läuft eine klinische Untersuchung dieses Hemmstoffs am Menschen. 

Saatçioğlu und sein Team führten ihre Forschung jedoch weiter und untersuchten die Wirkung der IRE1α-Hemmung bei Prostatakrebs aus einer umfassenderen Perspektive. Ihre am 15. Oktober 2024 in Nature Communications veröffentlichte neue Studie zeigt, dass das gezielte Angreifen von IRE1α die Tumormikroumgebung (TME) umgestaltet und damit die Abwehr des Immunsystems gegen den Tumor stärkt. Dies ist ein wichtiger Fortschritt, um immunologisch „kalte“ Tumoren wie Prostatakrebs, die vom Immunsystem schlechter erkannt werden, empfindlicher für Immuntherapien zu machen.

Was ist IRE1α, und welche Rolle spielt es bei Prostatakrebs?

Das endoplasmatische Retikulum (ER) in der Zelle erfüllt entscheidende Aufgaben wie die korrekte Faltung, Verarbeitung und Verteilung von Proteinen. Stress im ER aktiviert einen Abwehrmechanismus, die sogenannte Antwort auf ungefaltete Proteine (UPR). Ein wesentlicher Bestandteil dieses Signalwegs ist IRE1α, das in Krebszellen aktiviert wird und die Tumorentwicklung unterstützt. Dieser Signalweg ermöglicht den Krebszellen selbst unter starkem Stress das Überleben und erschwert zugleich ihre Erkennung durch das Immunsystem.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Hemmung von IRE1α in Prostatakrebszellen deren Erkennung durch das Immunsystem erleichtert und insbesondere die Anreicherung immunsuppressiver Zellen wie tumorassoziierter Makrophagen (TAM) und regulatorischer T-Zellen (Treg) in der Tumormikroumgebung verhindert. Dadurch wird die Wirkung der Immunzellen gegen den Tumor verstärkt und die Kontrolle des Prostatakrebswachstums ermöglicht.

Nachfolgend ist eine schematische Zusammenfassung der wesentlichen Ergebnisse dargestellt:

Erläuterung der Abbildung: Wird IRE1α in Krebszellen aktiviert, unterdrückt es Interferonantworten (IFN) und fördert in der Tumormikroumgebung (TME) die Anreicherung immunsuppressiver Zellen wie TAM (tumorassoziierter Makrophagen) und Treg (regulatorischer T-Zellen). Dies verhindert eine wirksame Immunantwort gegen den Tumor und begünstigt sein Fortschreiten. Durch genetisches Angreifen von IRE1α in Krebszellen oder eine Kombinationstherapie (MKC8866 + anti-PD-1) werden die IFN-Antworten in antigenpräsentierenden Zellen wie TAM und DC verstärkt, und die Zahl immunsuppressiver Zellen in der TME nimmt ab. Dadurch wird eine starke Antitumorimmunantwort erleichtert, die das Tumorwachstum wirksam hemmt.

Studienergebnisse: Weniger Tumorwachstum durch gezieltes Angreifen von IRE1α

In Versuchen mit Mausmodellen wurde beobachtet, dass eine Hemmung von IRE1α das Tumorwachstum deutlich verringerte. In der Studie wurde MKC8866 als niedermolekularer Hemmstoff eingesetzt, um IRE1α zu inaktivieren. Dies führte zu einer deutlichen Verkleinerung der Prostatatumoren. Außerdem wurden eine Aktivierung von Immunwegen wie der Interferonantwort sowie eine höhere Dichte an CD8+ T-Zellen und NK-Zellen festgestellt, die eine entscheidende Rolle bei der Tumorabwehr spielen.

Studienergebnisse:

• Die Zahl tumorassoziierter Makrophagen (TAM) wurde um 50-75% verringert.
• Die Dichte von CD8+ T-Zellen und NK-Zellen nahm deutlich zu.
• Stärkere immunogene Reaktion: Die IRE1α-Hemmung trug zu einer stärkeren Interferonantwort und zur Anreicherung von Immunzellen im Tumorbereich bei.

Kombination der IRE1α-Hemmung mit Immuncheckpoint-Hemmern (Immuntherapien)

In der Krebsbehandlung erzielen Immuntherapien wie Immuncheckpoint-Hemmer bei vielen Krebsarten vielversprechende Ergebnisse. Bei Tumoren wie Prostatakrebs, die vom Immunsystem schlechter erkannt werden, ist ihre Wirkung jedoch begrenzt. In dieser Studie führte die Kombination aus MKC8866 und einem Immuncheckpoint-Hemmer der Klasse anti-PD-1 zu deutlichen Veränderungen der Tumormikroumgebung und verlangsamte das Tumorwachstum erheblich. Diese Kombination hat das Potenzial, die Umgebung des Prostatatumors in eine immunologisch „wärmere“ Tumorumgebung zu verwandeln , die das Immunsystem gezielter angreifen kann.

Wirkungen der Kombinationstherapie:

• Deutliche Verringerung des Tumorwachstums: Die Kombination aus Anti-PD-1-Therapie und MKC8866 stoppte das Tumorwachstum und zeigte eine wesentlich stärkere Wirkung als die jeweiligen Einzelbehandlungen.
• Höhere Dichte von Immunzellen: Die Kombination erhöhte die Dichte von CD8+ T-Zellen und NK-Zellen in der Tumormikroumgebung und ermöglichte damit eine stärkere Immunabwehr gegen den Tumor.
• Umprogrammierung der Tumormikroumgebung: Die Kombination verringerte den Anteil tumorassoziierter Makrophagen (TAM) und regulatorischer T-Zellen (Treg) erheblich und steigerte dadurch die Wirksamkeit des Immunsystems.

Einzelzell-RNA-Sequenzierung und klinische Ergebnisse

Analysen mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) zeigten in dieser Studie, dass die IRE1α-Hemmung wesentliche Veränderungen in der Tumormikroumgebung auslöste. Insbesondere der Rückgang von TAM und regulatorischen T-Zellen löste das immunsuppressive Milieu auf. Außerdem wandelte die Hemmung von IRE1α die Makrophagen in der Tumormikroumgebung in einen proinflammatorischen Phänotyp (Typ M1) um und schuf so ein Umfeld, das die Immunantwort unterstützt.

Wichtige Ergebnisse:

• IFN-γ-Signalweg: Die Aktivierung des IFN-γ-Signalwegs verbesserte die Antigenpräsentation durch Immunzellen und erhöhte damit ihre Fähigkeit, den Tumor wirksam zu bekämpfen.
• Umprogrammierung von Makrophagen-Untertypen: Die Kombinationstherapie bewirkte einen Wechsel der TAM zu einem proinflammatorischen Profil und verringerte die Zahl wachstumsfördernder Makrophagen vom Typ M2.

Potenzial für künftige Behandlungen und klinische Auswirkungen

Diese Studie zeigt, dass das gezielte Angreifen von IRE1α bei Prostatakrebs die Tumormikroumgebung umprogrammieren und die Immunabwehr gegen den Tumor verstärken könnte. Die Hemmung von IRE1α in Kombination mit Immuntherapien könnte somit eine neue, vielversprechende Behandlungsstrategie gegen Prostatakrebs bieten. Der Übergang von Hemmstoffen wie MKC8866 in die klinische Anwendung hat insbesondere bei immuntherapieresistenten Krebsarten wie Prostatakrebs großes Potenzial.

Die umfassende Studie liefert auch über Prostatakrebs hinaus überzeugende Anhaltspunkte dafür, die Kombination aus IRE1α-Hemmung und Immuntherapien bei anderen soliden Tumorarten zu untersuchen.

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Prof. Fahri Saatçioğlu begann 1981 sein Studium an der Medizinischen Fakultät der Ege Üniversitesi. Die Hälfte seines Hochschulstudiums absolvierte er in Amerika. Der türkische Wissenschaftler, dessen Entdeckungen auf dem Gebiet der Krebsforschung häufig in der türkischen Presse erscheinen, ist auch durch seine Untersuchungen zu den gesundheitlichen Vorteilen von Yoga bekannt.