Fahri Saatçioğlu ve Ekibinin Prostat Kanserini İmmünoterapiye Duyarlı Hale Getiren Keşfi

2020 yılında 1.4 milyon olan yıllık yeni prostat kanseri vakası sayısının, 2040 yılına kadar 2.9 milyona yükseleceği öngörülüyor. Yaş yapısındaki değişiklikler ve yaşam süresindeki uzamalar, hastalığın artışını tetikleyerek prostat kanserini erkek sağlığı açısından en önemli sorunlardan biri haline getiriyor. Günümüzde prostat kanserlerinin çoğu erken evrede teşhis edilmekte olup, tedavi için birçok seçeneğe sahibiz. Bununla birlikte, kanser tedavisinde devrim yaratan immünoterapiler, prostat kanserlerinde şimdiye dek anlamlı bir etki göstermedi. Ancak, alandaki öncü bilim insanlarından Prof. Fahri Saatçioğlu ve ekibinin 15 yıldır üzerinde çalıştığı bir keşif, prostat kanserini immünoterapiye daha duyarlı hale getirme konusunda büyük bir umut vaat ediyor.

Prostat Kanseri Tedavisinde Yeni Bir Ufuk

Norveç'te görev yapan Profesör Fahri Saatçioğlu, prostat kanserine yönelik geliştirdiği yenilikçi tedavi yaklaşımıyla bilim dünyasının dikkatini çekmiştir. 2019 yılında yayımladığı bir çalışmasında, prostat kanseri hücrelerinde IRE1α adlı bir sinyal yolunu inhibe ederek tümör büyümesini engellemenin mümkün olabileceğini ortaya koymuştu. Çalışmada kullanılan MKC8866 adlı inhibitör, kanser hücrelerinin stres yanıtını durdurarak tümör gelişimini baskılayabiliyordu. Şimdi bu inhibitörün insan klinik araştırması devam ediyor. 

Ancak Saatçioğlu ve ekibi, araştırmalarını daha ileriye taşıyarak, IRE1α inhibisyonunun prostat kanseri tedavisindeki etkisini geniş bir perspektiften değerlendirdi. 15 Ekim 2024'te Nature Communications dergisinde yayımlanan yeni çalışmaları, IRE1α hedeflemesinin tümör mikroçevresini (TME) yeniden yapılandırarak, bağışıklık sisteminin tümöre karşı savaşını güçlendirdiğini ortaya koyuyor. Bu keşif, prostat kanseri gibi bağışıklık sistemi tarafından daha az tanınan, immünojenik olarak "soğuk" tümörlerin, immünoterapiye daha duyarlı hale getirilmesi için önemli bir gelişmedir.

IRE1α Nedir ve Prostat Kanserindeki Rolü Nedir?

Hücre içi endoplazmik retikulum (ER), proteinlerin doğru şekilde katlanması, işlenmesi ve dağıtılması gibi kritik işlevleri yerine getirir. ER’de oluşan stres, katlanmamış protein yanıtı (UPR) olarak bilinen bir savunma mekanizmasını devreye sokar. UPR yolundaki ana bileşenlerden biri olan IRE1α, kanser hücrelerinde aktifleşerek tümör gelişimini destekler. Bu yol, kanser hücrelerinin aşırı stres altında bile hayatta kalmasını sağlarken, bağışıklık sisteminin bu hücreleri tanımasını zorlaştırır.

Çalışma sonuçları, prostat kanseri hücrelerinde IRE1α’nın inhibisyonunun, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini tanımasını kolaylaştırdığını ve özellikle tümörle ilişkili makrofajlar (TAM) ve düzenleyici T hücreleri (Treg) gibi bağışıklık baskılayıcı hücrelerin tümör mikroçevresinde yoğunlaşmasını engellediğini göstermiştir. Bu, bağışıklık hücrelerinin tümöre karşı etkisini artırarak prostat kanserinin büyümesini kontrol altına almayı mümkün kılar.

Aşağıda, çalışmanın temel bulgularının şematik özeti görülebilir:

Şeklin açıklaması: IRE1α'nın kanser hücrelerinde aktif hale gelmesi, interferon (IFN) yanıtlarını baskılar ve tümör mikroçevresinde (TME) TAM'lar (tümörle ilişkili makrofajlar) ve Treg'ler (düzenleyici T hücreleri) gibi bağışıklık baskılayıcı hücrelerin birikmesini teşvik eder. Bu durum, etkili bir anti-tümör bağışıklık yanıtının oluşmasını engeller ve tümörün ilerlemesine yol açar. Kanser hücrelerinde IRE1α'nın genetik olarak hedeflenmesi veya kombine tedavi (MKC8866 + anti-PD-1) ile, antijen sunan hücrelerde (TAM'lar ve DC'ler gibi) IFN yanıtları artırılır ve TME'deki bağışıklık baskılayıcı hücrelerin miktarı azalır. Bu da güçlü bir anti-tümör bağışıklık yanıtını kolaylaştırarak tümör büyümesini etkili bir şekilde engeller.

Çalışmanın Bulguları: IRE1α’nın Hedeflenmesiyle Tümör Büyümesinin Azaltılması

Fare modellerinde yapılan deneylerde, IRE1α inhibisyonunun tümör büyümesini belirgin şekilde azalttığı gözlemlenmiştir. Çalışmada, MKC8866 adlı küçük molekül inhibitörünün kullanımı ile IRE1α’nın etkisiz hale getirilmesi sağlanmış ve bu durum, prostat kanseri tümörlerinde belirgin bir küçülmeye yol açmıştır. Ayrıca, interferon yanıtları gibi bağışıklık sistemi yollarının aktive olduğu ve tümörle savaşta kritik bir rol oynayan CD8+ T hücreleri ve NK hücrelerinin yoğunluğunun arttığı saptanmıştır.

Çalışmanın Bulguları:

• Tümörle ilişkili makrofaj (TAM) sayısında %50-75 oranında azalma sağlanmıştır.
• CD8+ T hücreleri ve NK hücrelerinin yoğunluğu belirgin biçimde artmıştır.
• İmmünojenik Tepki Artışı: IRE1α inhibisyonu, interferon yanıtının artmasına ve bağışıklık hücrelerinin tümör bölgesine yoğunlaşmasına katkı sağlamıştır.

IRE1α İnhibisyonunun Bağışıklık Kontrol Noktası İnhibitörleri (İmmünoterapiler) ile Kombine Kullanımı

Kanser tedavisinde bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri gibi immünoterapiler, birçok kanser türünde umut verici sonuçlar sağlarken, prostat kanseri gibi bağışıklık sisteminin düşük tanıdığı kanserlerde etkisi sınırlı kalmaktadır. Bu çalışmada, MKC8866 ile anti-PD-1 sınıfından bağışıklık kontrol noktası inhibitörünün kombine kullanımı, tümör mikroçevresinde dramatik değişikliklere yol açarak tümör büyümesini belirgin bir şekilde yavaşlatmıştır. Bu kombinasyon, prostat kanserini bağışıklık sisteminin hedef alabileceği daha “sıcak” bir tümör ortamına dönüştürme potansiyeline sahiptir.

Kombine Tedavinin Etkileri:

• Tümör Büyümesinde Belirgin Azalma: Anti-PD-1 tedavisi ve MKC8866 ile yapılan kombine tedavi, yalnızca tek başına uygulanan tedavilerden çok daha yüksek bir etki göstererek tümör büyümesini durdurmuştur.
• Bağışıklık Hücre Yoğunluğunda Artış: Kombine tedavi, tümör mikroçevresindeki CD8+ T hücreleri ve NK hücrelerinin yoğunluğunu artırarak, bağışıklık sisteminin tümörle daha güçlü savaşmasını sağlamıştır.
• Tümör Mikroçevresinin Yeniden Programlanması: Kombinasyon, tümörle ilişkili makrofaj (TAM) ve düzenleyici T hücrelerinin (Treg) oranını önemli ölçüde azaltmış, böylece bağışıklık sisteminin etkinliği artmıştır.

Tek Hücre RNA Dizilimi ve Klinik Sonuçlar

Bu çalışmada tek hücre RNA dizilimi (scRNA-seq) analizleri ile, IRE1α inhibisyonunun tümör mikroçevresinde önemli değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir. Özellikle TAM ve düzenleyici T hücrelerinin miktarının azaltılması, tümör mikroçevresindeki baskılayıcı ortamın çözülmesini sağlamıştır. Ayrıca, IRE1α’nın inhibisyonu, tümör mikroçevresindeki makrofajları pro-inflamatuvar fenotipe (M1 tipi) dönüştürerek bağışıklık yanıtını destekleyen bir ortam yaratmıştır.

Öne Çıkan Bulgular:

• IFN-γ Sinyal Yolu: IFN-γ sinyal yolunun aktive edilmesi, bağışıklık hücrelerinin antijen sunumunu artırarak tümörle etkili savaşma kapasitesini yükseltmiştir.
• Makrofaj Alt Tiplerinin Yeniden Programlanması: Kombine tedavi, TAM’lerin pro-enflamatuvar bir profile geçmesini sağlamış ve tümör büyümesini destekleyen M2 tipi makrofajların sayısını azaltmıştır.

Gelecek Tedavi Potansiyeli ve Klinik Etkiler

Bu çalışma, prostat kanserinde IRE1α hedeflemesinin tümör mikroçevresini yeniden programlayarak bağışıklık sisteminin tümöre karşı etkinliğini artırabileceğini göstermektedir. IRE1α inhibisyonunun, immünoterapilerle birlikte kullanıldığında, prostat kanserine karşı yeni ve umut verici bir tedavi stratejisi sunabileceği açıktır. MKC8866 gibi inhibitörlerin klinik uygulamalara geçişi, özellikle immünoterapiye direnç gösteren prostat kanseri gibi kanser türlerinde büyük bir potansiyel taşımaktadır.

Bu kapsamlı çalışma, prostat kanserinin ötesinde, diğer katı tümör tiplerinde de IRE1α inhibisyonu ve immünoterapilerin kombinasyonunun araştırılmasını teşvik eden güçlü bulgular sunmaktadır.

*

Prof. Fahri Saatçioğlu, 1981 yılında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi’ne başladı. Üniversite eğitiminin yarısını Amerika’da tamamladı. Kanser alanında buluşları basınımızda sık sık yer alan Saatçioğlu, aynı zamanda Yoga'nın sağlığa faydalarına dair yaptığı çalışmalarla da adından söz ettiren bir bilim insanımızdır.