Descoperirea lui Fahri Saatçioğlu și a echipei sale care sensibilizează cancerul de prostată la imunoterapie

Se estimează că numărul anual de cazuri noi de cancer de prostată va crește de la 1,4 milioane în 2020 la 2,9 milioane până în 2040 . Schimbările structurii de vârstă și prelungirea vieții favorizează creșterea bolii, făcând-o una dintre principalele probleme de sănătate ale bărbaților. Majoritatea cazurilor sunt diagnosticate astăzi precoce și există numeroase opțiuni. Totuși, imunoterapiile, care au revoluționat tratamentul cancerului, nu au avut până acum un efect semnificativ în cancerul de prostată. O descoperire studiată de prof. Fahri Saatçioğlu și echipa sa de 15 ani oferă însă speranță pentru creșterea sensibilității la imunoterapie.

O nouă perspectivă în tratamentul cancerului de prostată

Profesorul Fahri Saatçioğlu, care lucrează în Norvegia, a atras atenția comunității științifice printr-o abordare inovatoare pentru cancerul de prostată. Într-un studiu publicat în 2019, a arătat că inhibarea unei căi de semnalizare din celulele canceroase prostatice, numită IRE1α , ar putea împiedica dezvoltarea tumorii. Inhibitorul utilizat, MKC8866 , putea suprima dezvoltarea tumorală prin oprirea răspunsului la stres. În prezent se desfășoară cercetarea clinică la oameni a acestui inhibitor. 

Echipa a extins cercetarea și a evaluat efectul inhibării IRE1α dintr-o perspectivă mai largă. La 15 octombrie 2024, în Nature Communications a fost publicat noul studiu, care arată că țintirea IRE1α restructurează micromediul tumoral (TME) și întărește lupta sistemului imun împotriva tumorii. Descoperirea este importantă pentru sensibilizarea la imunoterapie a tumorilor imunologic „reci”, slab recunoscute de sistemul imun, precum cele prostatice.

Ce este IRE1α și ce rol are în cancerul de prostată?

Reticulul endoplasmatic (ER) îndeplinește funcții esențiale precum plierea, procesarea și distribuția corectă a proteinelor. Stresul ER activează mecanismul de apărare numit răspuns la proteine nepliate (UPR). Una dintre componentele principale, IRE1α, se activează în celulele canceroase și susține dezvoltarea tumorii. Permite supraviețuirea în stres intens și îngreunează recunoașterea celulelor de către sistemul imun.

Rezultatele au arătat că inhibarea IRE1α facilitează recunoașterea cancerului de prostată de către sistemul imun și împiedică acumularea celulelor imunosupresoare, în special a macrofagelor asociate tumorii (TAM) și a celulelor T reglatoare (Treg), în micromediul tumoral. Crește astfel efectul celulelor imune și permite controlul creșterii cancerului.

Mai jos este prezentat rezumatul schematic al rezultatelor principale:

Explicația figurii: Activarea IRE1α în celulele canceroase inhibă răspunsurile interferonului (IFN) și favorizează acumularea TAM, macrofage asociate tumorii, și Treg, celule T reglatoare, în micromediul tumoral (TME). Aceasta împiedică un răspuns antitumoral eficient și permite progresia. Țintirea genetică a IRE1α sau tratamentul combinat MKC8866 + anti-PD-1 cresc răspunsurile IFN în celulele prezentatoare de antigen, precum TAM și DC, și reduc celulele imunosupresoare din TME. Astfel, favorizează un răspuns puternic și inhibă eficient creșterea tumorală.

Rezultate: reducerea creșterii tumorale prin țintirea IRE1α

În experimentele pe modele murine, inhibarea IRE1α a redus semnificativ creșterea tumorală. Utilizarea inhibitorului cu moleculă mică MKC8866 a inactivat IRE1α și a micșorat semnificativ tumorile prostatice. Au fost activate căi imune precum răspunsurile interferonului și a crescut densitatea celulelor T CD8+ și NK, esențiale în lupta împotriva tumorii.

Rezultatele studiului:

• Numărul macrofagelor asociate tumorii (TAM) a scăzut cu 50-75% .
• Densitatea celulelor T CD8+ și NK a crescut semnificativ.
• Creșterea răspunsului imunogen: Inhibarea IRE1α a contribuit la intensificarea răspunsului interferonului și la acumularea celulelor imune în tumoră.

Asocierea inhibării IRE1α cu inhibitorii punctelor de control imun (imunoterapii)

În tratamentul cancerului, imunoterapiile precum inhibitorii punctelor de control imun oferă rezultate promițătoare în multe cancere, dar efecte limitate în cele slab recunoscute imunologic, precum cancerul de prostată. În acest studiu, MKC8866 cu un inhibitor din clasa anti-PD-1 a produs schimbări majore ale micromediului și a încetinit semnificativ creșterea tumorală. Combinația are potențialul de a transforma cancerul de prostată într-un mediu tumoral „cald” , care poate fi țintit de sistemul imun.

Efectele combinației:

• Reducerea semnificativă a creșterii tumorale: Anti-PD-1 și MKC8866 au avut împreună un efect mult mai mare decât tratamentele individuale, oprind creșterea tumorii.
• Creșterea densității celulelor imune: Combinația a crescut densitatea celulelor T CD8+ și NK în micromediu, întărind lupta sistemului imun împotriva tumorii.
• Reprogramarea micromediului tumoral: Combinația a redus semnificativ proporția TAM și a celulelor T reglatoare (Treg), crescând eficacitatea sistemului imun.

Secvențierea ARN la nivel de celulă unică și rezultate clinice

Analizele de secvențiere ARN la nivel de celulă unică (scRNA-seq) au arătat schimbări importante ale micromediului prin inhibarea IRE1α. Reducerea TAM și Treg a eliminat mediul imunosupresor. Inhibarea IRE1α a transformat și macrofagele într-un fenotip proinflamator de tip M1, creând un mediu favorabil răspunsului imun.

Constatări importante:

• Calea de semnalizare IFN-γ: Activarea căii de semnalizare IFN-γ a crescut prezentarea antigenului de către celulele imune și capacitatea de a lupta eficient cu tumora.
• Reprogramarea subtipurilor de macrofage: Combinația a orientat TAM către un profil proinflamator și a redus macrofagele de tip M2, care susțin creșterea tumorală.

Potențial terapeutic viitor și efecte clinice

Studiul arată că țintirea IRE1α poate reprograma micromediul și crește eficacitatea sistemului imun împotriva cancerului de prostată. Inhibarea IRE1α împreună cu imunoterapia poate oferi o strategie nouă și promițătoare. Trecerea inhibitorilor precum MKC8866 în practica clinică are un potențial important, mai ales în cancere rezistente la imunoterapie, precum cel prostatic.

Dincolo de cancerul de prostată, studiul oferă rezultate puternice care încurajează cercetarea combinației inhibării IRE1α și imunoterapiilor și în alte tumori solide.

*

Prof.  Fahri Saatçioğlu și-a început studiile la Facultatea de Medicină a Universității Ege în 1981. A urmat jumătate din studiile universitare în America. Cercetător turc ale cărui descoperiri oncologice apar frecvent în presa din Turcia, este cunoscut și pentru studiile despre beneficiile yoga asupra sănătății.