کشف Fahri Saatçioğlu و گروهش برای حساس کردن سرطان پروستات به ایمونوتراپی

افزایش موارد تازهٔ سالانهٔ سرطان پروستات از 1.4 میلیون در سال 2020 به 2.9 میلیون تا سال 2040 پیش‌بینی می‌شود. تغییر ساختار سنی و طولانی‌تر شدن عمر، افزایش بیماری را تحریک و آن را به مشکلی مهم برای سلامت مردان تبدیل می‌کند. امروز بیشتر موارد زود تشخیص داده می‌شوند و گزینه‌های درمانی فراوانی داریم. اما ایمونوتراپی‌ها که درمان سرطان را متحول کرده‌اند، تاکنون در سرطان پروستات اثر معناداری نشان نداده‌اند. با این حال، کشفی از پروفسور Fahri Saatçioğlu ، از پیشگامان این حوزه، و گروهش که 15 سال روی آن کار کرده‌اند، امید فراوانی برای حساس‌تر کردن سرطان پروستات به ایمونوتراپی ایجاد می‌کند.

افقی تازه در درمان سرطان پروستات

پروفسور Fahri Saatçioğlu که در نروژ فعالیت می‌کند، با رویکرد نوآورانهٔ درمان سرطان پروستات توجه جامعهٔ علمی را جلب کرده است. او در مطالعهٔ منتشرشدهٔ سال 2019 نشان داده بود مهار مسیر پیام‌رسانی IRE1α در سلول سرطان پروستات ممکن است رشد تومور را متوقف کند. مهارکنندهٔ مورد استفاده، MKC8866 ، می‌توانست با متوقف کردن پاسخ استرس سلول سرطانی، ایجاد تومور را مهار کند. اکنون مطالعهٔ بالینی انسانی این مهارکننده در جریان است. 

اما Saatçioğlu و گروهش پژوهش را فراتر بردند و اثر مهار IRE1α در درمان سرطان پروستات را گسترده‌تر ارزیابی کردند. مطالعهٔ تازهٔ آنان که در 15 اکتبر 2024 در Nature Communications منتشر شد، نشان می‌دهد هدف گرفتن IRE1α با بازسازی ریزمحیط تومور (TME) مبارزهٔ دستگاه ایمنی با تومور را تقویت می‌کند. این کشف برای حساس کردن تومورهای کم‌شناخته‌شده از سوی ایمنی و از نظر ایمنی‌زایی «سرد»، مانند سرطان پروستات، به ایمونوتراپی پیشرفتی مهم است.

IRE1α چیست و در سرطان پروستات چه نقشی دارد؟

شبکهٔ آندوپلاسمی داخل سلول (ER) کارکردهای حیاتی مانند تاخوردگی درست، پردازش و توزیع پروتئین را انجام می‌دهد. استرس ER، سازوکار دفاعی پاسخ پروتئین تا‌نخورده (UPR) را فعال می‌کند. یکی از اجزای اصلی این مسیر، IRE1α، در سلول سرطان فعال و پشتیبان ایجاد تومور است. این مسیر بقای سلول سرطانی را حتی زیر استرس شدید فراهم می‌کند و شناسایی آن از سوی ایمنی را دشوار می‌سازد.

نتایج نشان داد مهار IRE1α در سلول پروستات، شناسایی سرطان توسط ایمنی را آسان‌تر و به‌ویژه از تجمع ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAM) و سلول‌های سرکوبگر ایمنی مانند سلول T تنظیمی (Treg) در ریزمحیط تومور جلوگیری می‌کند. با تقویت اثر سلول‌های ایمنی علیه تومور، کنترل رشد سرطان پروستات ممکن می‌شود.

خلاصهٔ شماتیک یافته‌های اصلی در ادامه دیده می‌شود:

توضیح شکل: فعال شدن IRE1α در سلول سرطان پاسخ‌های اینترفرون (IFN) را مهار و تجمع سلول‌های سرکوبگر مانند TAM، ماکروفاژ مرتبط با تومور، و Treg، سلول T تنظیمی، را در ریزمحیط تومور (TME) تقویت می‌کند. این امر مانع پاسخ مؤثر ضدتوموری و باعث پیشرفت تومور می‌شود. هدف گرفتن ژنتیکی IRE1α یا درمان ترکیبی (MKC8866 + anti-PD-1)، پاسخ IFN را در سلول‌های ارائه‌کنندهٔ آنتی‌ژن، مانند TAM و DC، افزایش و سلول‌های سرکوبگر TME را کاهش می‌دهد. در نتیجه پاسخ ضدتوموری قدرتمند و مهار مؤثر رشد فراهم می‌شود.

یافته‌ها: کاهش رشد تومور با هدف گرفتن IRE1α

در آزمایش‌های مدل موشی، مهار IRE1α رشد تومور را آشکارا کاهش داد. استفاده از مهارکنندهٔ مولکول‌کوچک MKC8866 باعث غیرفعال شدن IRE1α و کوچک شدن چشمگیر تومور پروستات شد. همچنین مسیرهای ایمنی مانند پاسخ اینترفرون فعال و تراکم سلول‌های T از نوع CD8+ و سلول‌های NK که در مقابله با تومور حیاتی‌اند، افزایش یافت.

یافته‌های مطالعه:

• کاهش 50-75% تعداد ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAM) حاصل شد.
• تراکم سلول‌های T از نوع CD8+ و سلول‌های NK آشکارا افزایش یافت.
• افزایش پاسخ ایمنی‌زا: مهار IRE1α به افزایش پاسخ اینترفرون و تجمع سلول‌های ایمنی در محل تومور کمک کرد.

مصرف ترکیبی مهار IRE1α با مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی (ایمونوتراپی)

در درمان سرطان، ایمونوتراپی‌هایی مانند مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی در بسیاری از سرطان‌ها امیدبخش‌اند، اما در سرطان‌هایی مانند پروستات که ایمنی کمتر می‌شناسد، اثر محدودی دارند. در این مطالعه، ترکیب MKC8866 با anti-PD-1 از ردهٔ مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی، تغییرات چشمگیری در ریزمحیط تومور ایجاد کرده و رشد تومور را به‌شکلی قابل‌توجه کند کرده است. این ترکیب، برای بهتر هدف‌گیری شدن سرطان پروستات توسط دستگاه ایمنی، ظرفیت تبدیل آن به محیط توموری «گرم‌تر» را دارد.

اثرات درمان ترکیبی:

• کاهش چشمگیر رشد تومور: ترکیب Anti-PD-1 و MKC8866 بسیار مؤثرتر از تک‌درمانی‌ها بود و رشد تومور را متوقف کرد.
• افزایش تراکم سلول ایمنی: ترکیب با افزایش تراکم سلول‌های T از نوع CD8+ و NK در ریزمحیط، مبارزهٔ قوی‌تر ایمنی با تومور را ممکن کرد.
• بازبرنامه‌ریزی ریزمحیط تومور: ترکیب، سهم TAM و Treg را به‌طور چشمگیر کاهش داد و از این راه اثربخشی ایمنی افزایش یافت.

توالی‌یابی RNA تک‌سلولی و نتایج بالینی

تحلیل توالی‌یابی RNA تک‌سلولی (scRNA-seq) نشان داد مهار IRE1α در ریزمحیط تومور تغییرات مهمی ایجاد می‌کند. کاهش TAM و سلول‌های T تنظیمی، محیط سرکوبگر را از میان برد. همچنین مهار IRE1α با تبدیل ماکروفاژها به فنوتیپ پیش‌التهابی نوع M1، محیط پشتیبان پاسخ ایمنی ایجاد کرد.

یافته‌های برجسته:

• مسیر پیام‌رسانی IFN-γ: فعال شدن مسیر IFN-γ با افزایش ارائهٔ آنتی‌ژن توسط سلول‌های ایمنی، توان مقابلهٔ مؤثر با تومور را بالا برد.
• بازبرنامه‌ریزی زیرنوع‌های ماکروفاژ: درمان ترکیبی، TAM را به نمایهٔ پیش‌التهابی برد و تعداد ماکروفاژهای نوع M2 پشتیبان رشد تومور را کاهش داد.

ظرفیت درمان آینده و اثرات بالینی

مطالعه نشان می‌دهد هدف گرفتن IRE1α در سرطان پروستات با بازبرنامه‌ریزی ریزمحیط، اثربخشی ایمنی علیه تومور را بیشتر می‌کند. روشن است که مهار IRE1α همراه با ایمونوتراپی ممکن است راهبردی تازه و امیدبخش برای سرطان پروستات باشد. انتقال مهارکننده‌هایی مانند MKC8866 به بالین، به‌ویژه در سرطان‌های مقاوم به ایمونوتراپی مانند پروستات، ظرفیت فراوانی دارد.

این مطالعهٔ جامع یافته‌های قدرتمندی ارائه می‌کند که بررسی ترکیب مهار IRE1α و ایمونوتراپی را افزون بر پروستات، در تومورهای جامد دیگر نیز تشویق می‌کنند.

*

پروفسور  Fahri Saatçioğlu در سال 1981 وارد دانشکدهٔ پزشکی دانشگاه اژه شد و نیمی از تحصیلات دانشگاهی را در آمریکا گذراند. کشفیات سرطان او بارها در رسانه‌های ترکیه مطرح شده‌اند. او از دانشمندان ترکیه است که با مطالعاتش دربارهٔ فواید یوگا برای سلامت نیز شناخته می‌شود.